Información

Significado de la expansión del volumen de glóbulos rojos

Significado de la expansión del volumen de glóbulos rojos


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

En los artículos científicos sobre EPO leí expansión de volumen de glóbulos rojos (ml). ¿Qué es? ¿El volumen de una sola celda o la expansión de volumen (= ese es el aumento del número de celdas) causado por la EPO?

Gracias de antemano.

EDITAR: consulte la figura 1, página 3, http://s000.tinyupload.com/index.php?file_id=08669957844938542361


El volumen de glóbulos rojos es el porcentaje de sangre absorbido por los glóbulos rojos (también conocido como hematocrito) y se expresa como un porcentaje (por lo que, normalmente, los glóbulos rojos deben comprender X% de sangre por volumen.) No dice nada del tamaño de los glóbulos rojos.

Eso debe hacerse midiendo el volumen corpustular medio ya sea por una máquina especial o mirando un portaobjetos de células. Entonces, si no se menciona el MCV, puede asumir que la expansión se refiere a un mayor número de glóbulos rojos.

Los glóbulos rojos más pequeños de lo normal se denominan microcitos y los más grandes de lo normal se denominan macrocitos.

La EPO recombinante solo aumenta la producción de glóbulos rojos (y, desafortunadamente, también tiene otros efectos). No debería afectar el tamaño del eritrocito final.


Volumen de eritrocitos

donde S = área de superficie (m 2), W = peso (kg), H = altura (cm).

Sin embargo, el problema de establecer el LBM se ha superado en cierta medida porque ahora existen instrumentos que son fáciles de usar para estimar la composición corporal por la diferente respuesta de la grasa y otros tejidos a la impedancia eléctrica (monitor de composición corporal, Tanita Corporation, www. tanita.com). 14, 16

Por lo tanto, ahora se puede obtener RCV mediante una medición directa que descuenta el efecto de la grasa. El gráfico de la Figura 17-2 muestra la normalización del RCV en ml / kg de LBM. 14 Se obtiene de la siguiente manera: en papel cuadriculado aritmético con% de grasa en la horizontal (X) eje y RCV en ml / kg de peso corporal total en la vertical (y), grafique las intersecciones de lo siguiente:

Grasa 20% con RCV 29 ml Grasa 50% con RCV 19 ml

Une estos dos puntos y extiende la línea a derecha e izquierda.

Cuando se conoce el% de grasa en cualquier individuo (hombre o mujer), dibuje una línea verticalmente a partir de esta lectura en el X eje a la pendiente y donde esta línea se cruza con la pendiente dibuje una línea horizontal a la y eje. La lectura de esta línea en el y El eje es el RCV normalizado para ese individuo. Cuando el RCV medido es & gt 120% de esta cifra, equivale a 43 ml / kg de LBM y se puede hacer un diagnóstico de policitemia con confianza en hombres o mujeres.


Parámetros hematológicos y anomalía morfológica de los glóbulos rojos de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa co-heredada con talasemia

Objetivo / antecedentes: La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) y la talasemia son trastornos hemolíticos genéticamente independientes. La co-herencia de ambos trastornos puede afectar la patología de los glóbulos rojos en mayor medida de lo que normalmente se observa en cualquiera de los trastornos por separado. Este estudio determina la prevalencia y evalúa los cambios hematológicos de la co-herencia de la deficiencia de G-6-PD y la talasemia.

Métodos: Se examinó la deficiencia de G-6-PD de 200 muestras de sangre de talasemia masculina utilizando una prueba de manchas fluorescentes. Se evaluaron los parámetros hematológicos y la morfología de los glóbulos rojos entre la co-herencia de deficiencia de G-6-PD / talasemia, la deficiencia de G-6-PD sola, la talasemia sola e individuos normales.

Resultados: Se detectó deficiencia de G-6-PD junto con hemoglobina (Hb) E heterocigota, Hb E homocigota, rasgo de β-talasemia y β-talasemia / Hb E, rasgo de α-talasemia-2 y enfermedad de Hb H. El nivel de Hb, el hematocrito, el volumen celular medio y la Hb celular media de la deficiencia de G-6-PD co-heredada con portadores de talasemia asintomáticos muestran valores medios significativamente más bajos en comparación con los portadores con solo los mismos genotipos de talasemia. Se observó un ancho medio de distribución de glóbulos rojos más alto en la deficiencia de G-6-PD co-heredada con heterocigoto de Hb E, al igual que con el número de células hemighost en la co-herencia de deficiencia de G-6-PD / talasemia en comparación con aquellos con cualquiera de los trastornos. Aparte del nivel de Hb, los parámetros hematológicos de los trastornos de la co-herencia no fueron diferentes de los de los individuos con una sola enfermedad de talasemia.

Conclusión: La deficiencia de G-6-PD co-heredada con la talasemia en los hombres estuvo presente en el 10% de los participantes, lo que resultó en un empeoramiento de la patología de los glóbulos rojos en comparación con la herencia de la talasemia sola.

Palabras clave: Deficiencia de G-6-PD Morfología de los glóbulos rojos Parámetros de los glóbulos rojos Talasemia.


Cambios cardiacos

Los cambios en el sistema cardiovascular durante el embarazo son profundos y comienzan temprano en el embarazo, de modo que a las ocho semanas de gestación, el gasto cardíaco ya ha aumentado en un 20%. El evento principal probablemente sea la vasodilatación periférica. Esto está mediado por factores dependientes del endotelio, incluida la síntesis de óxido nítrico, regulada positivamente por el estradiol y posiblemente las prostaglandinas vasodilatadoras (PGI2). La vasodilatación periférica conduce a una caída del 25 & # x0201330% en la resistencia vascular sistémica, y para compensar esto, el gasto cardíaco aumenta alrededor del 40% durante el embarazo. Esto se logra principalmente mediante un aumento del volumen sistólico, pero también, en menor medida, un aumento de la frecuencia cardíaca. El gasto cardíaco máximo se encuentra aproximadamente a las 20 & # x0201328 semanas & # x02019 de gestación. Hay una caída mínima a término.

Es posible un aumento en el volumen sistólico debido al aumento temprano de la masa muscular de la pared ventricular y el volumen telediastólico (pero no la presión telediastólica) que se observa durante el embarazo. El corazón está fisiológicamente dilatado y aumenta la contractilidad del miocardio. Aunque el volumen sistólico disminuye hacia el término, el aumento de la frecuencia cardíaca materna (10 & # x0201320 lpm) se mantiene, preservando así el aumento del gasto cardíaco. La presión arterial disminuye en el primer y segundo trimestre, pero aumenta a niveles no embarazadas en el tercer trimestre.

Existe un profundo efecto de la posición materna hacia el término sobre el perfil hemodinámico tanto de la madre como del feto. En decúbito supino, la presión del útero grávido sobre la vena cava inferior (VCI) provoca una reducción del retorno venoso al corazón y la consiguiente caída del volumen sistólico y del gasto cardíaco. Pasar de la posición lateral a la supina puede resultar en una reducción del 25% en el gasto cardíaco. Por lo tanto, las mujeres embarazadas deben ser amamantadas en posición lateral izquierda o derecha siempre que sea posible. Si la mujer debe permanecer boca arriba, se debe rotar la pelvis para que el útero caiga hacia un lado y fuera de la VCI, y se optimicen el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo uteroplacentario. La reducción del gasto cardíaco se asocia con una reducción del flujo sanguíneo uterino y, por tanto, de la perfusión placentaria, lo que podría comprometer al feto.

Aunque tanto el volumen sanguíneo como el volumen sistólico aumentan durante el embarazo, la presión de enclavamiento capilar pulmonar y la presión venosa central no aumentan significativamente. La resistencia vascular pulmonar (RVP), como la resistencia vascular sistémica (RVS), disminuye significativamente en el embarazo normal. Aunque no hay aumento en la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP), la presión osmótica coloide sérica se reduce en un 10 & # x0201315%. El gradiente de presión coloidal osmótica / presión de enclavamiento capilar pulmonar se reduce en aproximadamente un 30%, lo que hace que las mujeres embarazadas sean particularmente susceptibles al edema pulmonar. El edema pulmonar se precipitará si hay un aumento en la precarga cardíaca (como la infusión de líquidos) o un aumento de la permeabilidad capilar pulmonar (como en la preeclampsia) o ambos.

El trabajo de parto se asocia con aumentos adicionales en el gasto cardíaco (15% en la primera etapa y 50% en la segunda etapa) Las contracciones uterinas conducen a una autotransfusión de 300 & # x02013500 ml de sangre de regreso a la circulación y la respuesta simpática al dolor y La ansiedad eleva aún más la frecuencia cardíaca y la presión arterial. El gasto cardíaco aumenta entre las contracciones, pero más aún durante las contracciones.

Después del parto hay un aumento inmediato del gasto cardíaco debido al alivio de la obstrucción de la vena cava inferior y la contracción del útero, que vacía la sangre en la circulación sistémica. El gasto cardíaco aumenta en un 60 & # x0201380%, seguido de una rápida disminución a los valores previos al trabajo de parto en aproximadamente una hora después del parto. La transferencia de líquido desde el espacio extravascular aumenta aún más el retorno venoso y el volumen sistólico.

Aquellas mujeres con compromiso cardiovascular, por lo tanto, tienen mayor riesgo de edema pulmonar durante la segunda etapa del trabajo de parto y el período posparto inmediato. El gasto cardíaco casi ha vuelto a la normalidad (valores previos al embarazo) dos semanas después del parto, aunque algunos cambios patológicos (por ejemplo, hipertensión en la preeclampsia) pueden tardar mucho más.

Los cambios fisiológicos anteriores conducen a cambios en el examen cardiovascular que pueden ser malinterpretados como patológicos por quienes no están familiarizados con el embarazo. Los cambios pueden incluir un pulso que salta o colapsa y un soplo sistólico de eyección, presente en más del 90% de las mujeres embarazadas. El soplo puede ser fuerte y audible en todo el precordio, con el primer ruido cardíaco fuerte y posiblemente a veces un tercer ruido cardíaco. Puede haber latidos ectópicos y edema periférico.

Los hallazgos normales en el ECG durante el embarazo que pueden relacionarse en parte con cambios en la posición del corazón incluyen:

ectópicos auriculares y ventriculares

Onda Q (pequeña) y onda T invertida en la derivación III

Depresión del segmento ST e inversión de la onda T en las derivaciones inferior y lateral


También podría gustarte

Las células sanguíneas pueden permanecer vivas durante unos 120 días. anon299892 26 octubre 2012

¿Por qué un glóbulo rojo no tiene núcleo? anon169575 21 abril 2011

@ anon161060: Son (casi) solo los glóbulos rojos de mamíferos que carecen de núcleos, y estos solo carecen de núcleos como glóbulos rojos maduros. A medida que un glóbulo rojo madura, expulsa su núcleo de su cuerpo, dejando espacio para más hemoglobina. anon161060 18 marzo 2011

Los glóbulos rojos no tienen núcleo. ¿Por qué se llaman células? FrameMaker 20 de julio de 2010

@ chicada- Hay tres preocupaciones principales con tener muchos glóbulos rojos. La primera preocupación es que la sangre se vuelve más espesa, lo que hace que el corazón trabaje más para bombearla por las venas. En segundo lugar, es menos probable que la sangre más espesa llegue a los capilares más pequeños del cuerpo. Por último, la sangre con un recuento alto de glóbulos rojos tiene más probabilidades de formar coágulos, que pueden ser muy peligrosos si se forman en las arterias principales o en el cerebro. GiraffeEars 20 de julio de 2010

@ Chicada- Tu médula ósea produce tus glóbulos rojos. En algunos casos, la médula ósea producirá demasiados glóbulos rojos, otras veces el recuento de glóbulos rojos puede ser alto debido a la sobreproducción de proteínas en el hígado. La función deficiente de los pulmones y el corazón también puede ser una razón para el aumento en el recuento de glóbulos rojos.

A veces, existen razones menos graves para tener un recuento alto de glóbulos rojos. Vivir a grandes altitudes puede llevar a un mayor recuento de glóbulos. Esto se debe a que la función de los glóbulos rojos es suministrar oxígeno y hay menos oxígeno en el aire a gran altura. Si dona plasma, también tendrá un recuento alto de glóbulos rojos en relación con su volumen de sangre. chicada 20 de julio de 2010

¿Qué causa un recuento alto de glóbulos rojos? ¿Cuáles son las consecuencias de tener demasiados glóbulos rojos?


La regulación, la evaluación y el tratamiento del volumen siguen siendo cuestiones básicas en los pacientes con insuficiencia cardíaca. La discusión aquí presentada está dirigida a abrir una reevaluación de la fisiopatología de la congestión en la insuficiencia cardíaca congestiva y los métodos por los cuales determinamos el estado de sobrecarga de volumen. Se revisan las literaturas históricas y contemporáneas revisadas por pares. La sobrecarga de volumen y la congestión de líquidos siguen siendo problemas primordiales para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. La fisiopatología es compleja y el concepto simple de acumulación de líquido intravascular no es adecuado. La dinámica de las interacciones de los compartimentos de líquido intersticial e intravascular y la redistribución de líquido desde los lechos esplácnicos venosos hacia la circulación pulmonar central deben tenerse en cuenta en las estrategias de manejo del volumen. Las evaluaciones clínicas de cabecera y las evaluaciones hemodinámicas del corazón derecho pueden alertar a los médicos sobre cambios en el estado del volumen, pero solo la medición cuantitativa del volumen sanguíneo total puede ayudar a identificar la heterogeneidad en el volumen plasmático y la masa de glóbulos rojos que son características de la sobrecarga de volumen en pacientes con corazón crónico. falla y ayuda a orientar la terapia adecuada e individualizada: no todas las sobrecargas de volumen son iguales.

Introducción

Las características de la insuficiencia cardíaca crónica (IC) reflejan un síndrome caracterizado por la retención renal de sodio y agua con la consiguiente expansión y redistribución del volumen de líquido intravascular e intersticial. El riñón actúa como un respondedor temprano a la disfunción miocárdica y el llenado arterial insuficiente resultante con la reducción del volumen sanguíneo circulante efectivo (VB). 1,2 Esta respuesta ocurre junto con la activación de los barorreceptores y la estimulación neurohormonal, que promueven aún más la retención renal de sodio y agua. Aunque una vasoconstricción inicial impulsada por el simpático mantiene la presión de perfusión del órgano a corto plazo, también se produce una acumulación más gradual de líquido del compartimento intersticial que apoya una expansión compensadora del volumen plasmático intravascular (PV). La expansión del compartimento de líquido intersticial con el aumento asociado de la presión del tejido intersticial, por lo tanto, proporciona una base mecanicista para mantener la expansión compensadora del volumen intravascular a lo largo del tiempo (Figura 1).

Figura 1. Interacciones cardio-renales en expansión de volumen y congestión en insuficiencia cardíaca crónica. GFR indica tasa de filtración glomerular.

Dado que solo del 30% al 40% del total de VB reside normalmente en la circulación arterial. 3,4 e incluso menos en presencia de IC sistólica, se requiere una expansión de volumen global considerable para mantener una dinámica de perfusión tisular eficaz. Aunque este proceso ocurre inicialmente como mecanismos compensatorios para mantener la VB circulante efectiva, con el tiempo se vuelven perjudiciales con el desarrollo de VB patológica inapropiada y la expansión del líquido intersticial que contribuye a la sobrecarga de volumen y la congestión de órganos. La sobrecarga de volumen conduce a la congestión hemodinámica con presiones de llenado centrales aumentadas y el eventual desarrollo de congestión clínica sintomática. Este último puede ser de progresión lenta y presentación tardía, pero una vez que se desarrolla en la IC crónica, a menudo ya se ha producido una retención de líquidos marcada y, dependiendo de la capacidad de volumen del compartimento intersticial, puede reflejar un exceso de líquido de varios litros. Este exceso de volumen crónico a menudo solo se mitiga marginalmente con tratamientos diuréticos y vasodilatadores estándar. 5 Como resultado, se produce un ciclo de descompensación (aguda sobre crónica) que estimula una respuesta de tratamiento diurético agresivo a corto plazo de los síntomas congestivos, que luego es seguido por la recurrencia gradual de la acumulación y la redistribución de líquidos, que a su vez promueve otro ciclo. de descompensación, el llamado síndrome del viajero frecuente (Figura 2).

Figura 2. Concepto de sobrecarga de volumen clínico sintomático recurrente y congestión en la insuficiencia cardíaca crónica.

La historia de la IC tiene muchas complejidades y entre las preguntas que surgen está la básica de qué grado de expansión de PV y acumulación de líquido intersticial contribuye a un estado compensado favorable en la IC crónica y, a la inversa, qué grado se vuelve perjudicial con la sobrecarga de volumen refractaria que contribuye a la ciclos de congestión y remodelado miocárdico y vascular negativo a lo largo del tiempo? Estos problemas también se relacionan con pacientes con IC de clase I y II de la New York Heart Association más compensados: ¿permanecen compensados ​​porque mantienen un grado apropiado de expansión del volumen intravascular e intersticial o mantienen un volumen intravascular normal hasta que algún evento o duración de los impulsos de la IC? ellos en descompensación? Estos son problemas que aún no se han abordado en la fisiopatología de la IC, junto con la posibilidad de que el exceso de líquido intravascular e intersticial sea el objetivo de las estrategias de intervenciones terapéuticas tempranas y la prevención de la progresión de la IC. Estos, entre otros temas, siguen siendo poco conocidos y solo pueden destacarse en esta discusión. Por lo tanto, la intención de esta revisión es reevaluar los conceptos relacionados con la fisiopatología de la sobrecarga de volumen y la congestión en la IC crónica y reconsiderar nuestra comprensión de cómo se desarrollan estos procesos y cómo podríamos determinar de manera más efectiva y objetiva el estado del volumen e intervenir de una manera más eficaz. de manera informada para nuestros pacientes.

Papel del compartimento de líquido intersticial en la sobrecarga y la congestión del volumen intravascular

La VB total normalmente representa del 6% al 7% del peso corporal magro y del 11% al 12% de los fluidos corporales totales. 3 La importancia de una VB adecuada para mantener la perfusión normal de los órganos está bien reconocida y varios estudios iniciales de Warren et al 6,7 y otros han demostrado la importancia del papel del compartimento de líquido intersticial en el apoyo al mantenimiento de un volumen intravascular normal. Los cambios en la distribución del líquido corporal entre los compartimentos de líquido intersticial e intravascular como una función de los desequilibrios oncóticos e hidrostáticos transcapilares se han reconocido debido a los primeros trabajos de Darrow y Yannet, 8 que evolucionaron a partir de las observaciones incluso anteriores de Starling 9, quien describió el problema. Intercambio transcapilar de líquido del espacio intersticial como mecanismo principal para la restauración de la VP. El equilibrio de las fuerzas de Starling a través de la pared capilar normalmente establece un equilibrio que da como resultado un movimiento estable y no neto de fluido en condiciones de estado estacionario. Sin embargo, la disminución de la presión hidrostática capilar como ocurre en la HF con gasto cardíaco deteriorado dicta el movimiento neto de líquido intersticial hacia el espacio intravascular en un intento de restaurar la VB circulante efectiva y mantener la perfusión normal de los órganos. Esta capacidad de reserva del compartimento de líquido intersticial, por lo tanto, proporciona un mecanismo compensador para apoyar la expansión de la VP en pacientes con IC, pero la heterogeneidad en cómo se desarrolla este mecanismo, de paciente a paciente, debido a múltiples influencias de confusión (diferencias en la presión arterial sistólica sistémica , fuerzas oncóticas opuestas, cambios en la permeabilidad capilar, drenaje linfático, grado de activación neurohormonal y función renal intrínseca, entre otros) es muy variable y, por lo tanto, hace que la extensión de la expansión de la VB sea muy variable y el grado de beneficio (expansión de la VP compensadora ) o detrimento (expansión fisiopatológica de PV) difíciles de determinar sin un método cuantitativo de evaluación del volumen. La expansión fisiológica de la VP que contribuye a mantener una VB total total normal como ocurre, por ejemplo, con la hemorragia por pérdida de sangre, es un mecanismo compensatorio, mientras que un exceso en la expansión de la VP que contribuye a una VB total mayor de lo normal (p. Ej., Sobrecarga de volumen en la IC) es patológico y potencialmente tiene consecuencias perjudiciales a largo plazo.

Debido a que los aumentos o disminuciones en el volumen del compartimento de líquido intersticial contribuyen a los cambios correspondientes en PV, su regulación mutua está estrechamente alineada. Estudios de Anand et al 10 en pacientes con IC sintomática no tratados con fracción de eyección ventricular reducida (31 ± 4%) utilizando técnicas de dilución de indicador para cuantificar los volúmenes de líquido, demostraron que los volúmenes de los compartimentos intersticial e intravascular se expandieron proporcionalmente (33% -35% por encima de los volúmenes normales). Esto ocurre, al menos en parte, debido a los mecanismos neurohormonales que estimulan el aumento de la retención renal de sodio y agua. La extensión de la expansión del volumen intersticial y, por lo tanto, la expansión de la VB también se ha demostrado que está relacionada con la gravedad de la IC según la clase funcional de la New York Heart Association, según lo informado en estudios de Gibson y Evans 11 décadas antes, donde el exceso de VB promedio (por encima de volumen normal esperado) fue superior al + 20% y en la IC de clase IV una desviación media de + 55% por encima de la VB normal. También se ha demostrado una marcada heterogeneidad en la expansión de VB con métodos contemporáneos (Figura 3). 5,12 La variabilidad en la expansión del volumen y la respuesta a la terapia con diuréticos refleja la influencia de múltiples factores reconocidos (p. Ej., Presión arterial sistémica, concentraciones de proteínas plasmáticas, función renal intrínseca, el grado de activación neurohormonal, el impacto de las terapias médicas y, en particular, las terapias vasodilatadoras ). Otro factor que a menudo no se considera es la variabilidad en la capacitancia o distensibilidad del compartimiento del líquido intersticial para acumular líquido y expandirse con el tiempo. Normalmente, el intersticio es un compartimento de baja distensibilidad y se esperaría que una reducción en la capacidad de expansión (menos estiramiento del tejido) se refleje en una mayor expansión de PV (más fuerzas netas que conducen el líquido al espacio vascular) en el contexto de un aumento de líquido retencion. Sin embargo, en la insuficiencia cardíaca crónica, el compartimento intersticial parece desarrollar una alta distensibilidad y, por tanto, una mayor capacidad para contener el exceso de volumen de líquido. También se ha demostrado que es difícil reducir eficazmente la acumulación de líquido intersticial para, a su vez, controlar la expansión de la VB en pacientes con IC crónica incluso cuando ya no se presentan hallazgos clínicos de sobrecarga de volumen, como edema periférico o disnea. 5,12 Esta persistencia en la sobrecarga de volumen intravascular a pesar de la intervención diurética también se demostró en los estudios perspicaces de Seymour et al, 13 donde el volumen intravascular medido se redujo con la diuresis en 1,2 L o ~ 25% en volumen, sin embargo, a pesar de una marcada disminución en líquido corporal con una reducción media de 12,7 L, el volumen de líquido extracelular medido permaneció expandido + 50% por encima del volumen normal.

Figura 3. Distribución de la frecuencia del volumen sanguíneo total medido, la masa de glóbulos rojos y el volumen plasmático al ingreso hospitalario en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica descompensada. Desviación porcentual de los volúmenes esperados normales.

Normalmente, la capacidad de líquido del compartimento intersticial es de ~ 3 a 4 veces la del compartimento intravascular, siendo el volumen de líquido intersticial un determinante bastante directo del volumen del compartimento intravascular. En el contexto de la IC crónica, sin embargo, hay una reducción de la presión hidrostática capilar debido a la reducción de la VB circulante efectiva y la presión arterial sistémica, que luego favorece el movimiento de líquido a través de la pared capilar desde el espacio intersticial hacia el compartimento intravascular como compensación. mecanismo. También existe una alteración de la permeabilidad endotelial capilar en la IC, que en asociación con la reducción de la presión oncótica plasmática (pérdida de proteínas plasmáticas, principalmente albúmina) promueve una pérdida de líquido desde el compartimento intravascular hacia el espacio intersticial. Estas fuerzas dinámicas establecen un nuevo equilibrio que incide en el mantenimiento de presiones de perfusión tisular adecuadas. La acumulación neta de líquido intersticial, por lo tanto, proporciona un medio por el cual el aumento de la presión tisular apoya el desarrollo de un PV expandido. Por tanto, la PV intravascular es funcionalmente la parte del compartimento de fluido extracelular global, que está determinada en gran medida por la capacidad de fluido y la presión tisular del compartimento intersticial. Cuando están presentes concentraciones adecuadas de proteína plasmática intravascular, esto contribuye a mantener el volumen de líquido dentro del compartimento intravascular. Estos factores a su vez, a veces de forma aguda, promueven la elevación de las presiones de llenado venoso central y cardíaco, lo que conduce a la congestión hemodinámica que precede al desarrollo de la congestión clínica. Una marcada expansión en el volumen del compartimento intersticial es, por tanto, una de las respuestas más persistentes y significativas a la IC sistólica y, dependiendo de la distensibilidad del volumen del compartimento intersticial, puede superar la relación intersticial / PV normal de 3 a 4: 1 en varias veces a una punto, en el que este compartimento de líquido ya no responde adecuadamente a la terapia diurética estándar y, como resultado, se desarrolla una sobrecarga de volumen refractaria con el tiempo.

En gran medida, a medida que aumenta el volumen del compartimento de líquido intersticial, también aumenta el volumen del compartimento intravascular y, por tanto, la VB total. El compartimento de líquido intersticial puede expandirse durante meses, quizás incluso años, después de la lesión miocárdica y, dependiendo de la capacidad del espacio intersticial, sustenta la expansión del volumen intravascular y la congestión por sobrecarga de volumen, lo que proporciona una base fisiopatológica para el desarrollo de congestión hemodinámica y luego sintomática. congestión clínica a menudo con ciclos recurrentes de descompensación (Figura 4).

Figura 4. Paradigma de expansión del volumen intersticial e intravascular en la insuficiencia cardíaca crónica. BP indica presión arterial y CO, gasto cardíaco.

Contribución de la redistribución del líquido intravascular a la congestión clínica y hemodinámica en la IC crónica

Nuestra comprensión de la fisiopatología de la sobrecarga de volumen y los conceptos de acumulación y redistribución de líquidos como mecanismos principales para el desarrollo de eventos clínicos congestivos en la IC aguda y crónica descompensada sigue siendo debatida e incompleta. 1,14–16 El concepto de redistribución del volumen de líquido venoso mediado simpáticamente principalmente desde el reservorio venoso esplácnico a través de cambios en la capacitancia venosa como un mecanismo para la precipitación de eventos de IC aguda (sobre crónica) es ampliamente discutido por Tyberg 17 y Fallick et al. 18 El concepto de redistribución de líquidos sugiere que múltiples factores de confusión (p. Ej., Eventos traumáticos, isquemia miocárdica, episodios hipertensivos, cambios en el régimen de medicación, empeoramiento de la función renal y aumento de la activación neurohormonal-simpática) podrían provocar aumentos en el tono venoso (disminución de la capacitancia venosa) , que en el contexto de una sobrecarga de volumen intravascular existente podría precipitar una rápida redistribución de líquido desde un reservorio venoso periférico (p. ej., lecho venoso esplácnico) a la circulación cardiopulmonar central. Esto, junto con los cambios de líquido del compartimento intersticial, elevaría las presiones de llenado venoso y ventricular central con el resultado de producir una trasudación de líquido al espacio alveolar pulmonar y el desarrollo de un empeoramiento de la disnea y la congestión clínica sintomática. Esto podría resultar en la translocación aguda de hasta 1 L de líquido sin un cambio neto en el peso corporal. Aquí, la terapia vasodilatadora sería más apropiada que la intervención diurética agresiva.

Aunque se reconoce que la congestión hemodinámica puede preceder a la congestión cardiopulmonar sintomática por varios días y que la congestión clínica puede resolverse incluso en presencia de congestión hemodinámica continua, un mecanismo impulsor básico sigue siendo la sobrecarga de volumen persistente de los compartimentos intravascular e intersticial. Se puede postular que si se pudiera evitar el desarrollo de tal sobrecarga de volumen, se conservaría la capacidad del sistema de capacitancia venosa para amortiguar la redistribución de fluidos, lo que podría traducirse en menos episodios de descompensación aguda y, por lo tanto, potencialmente menos rehospitalizaciones. Por lo tanto, la capacidad de evaluar cuantitativamente y monitorear en serie la VB total en las primeras etapas de la IC permitiría enfatizar el manejo de los líquidos y actuar antes de que ocurra una expansión del volumen intersticial e intravascular potencialmente no reversible.

No todas las sobrecargas de volumen son iguales: contribución de la masa de glóbulos rojos

Clínicamente, se considera que la sobrecarga de volumen refleja únicamente la expansión de la VP. La contribución de la masa de glóbulos rojos (RBCM) a la sobrecarga de volumen generalmente no se considera un problema significativo. Sin embargo, se ha informado una marcada variabilidad en los perfiles de RBCM en pacientes hospitalizados por IC por sobrecarga de volumen (Figura 5). Aunque se ha identificado policitemia eritrocítica en pacientes con IC crónica, la observación de que esto es más común de lo esperado no es bien reconocida, particularmente cuando se presenta hemoglobina periférica o los niveles de hematocrito son bajos secundarios a la dilución de PV, lo que sugiere que hay anemia. Por lo tanto, no solo un gran número de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica desarrollan una expansión significativa de la VP, sino que también desarrollan un exceso a menudo no reconocido de GRBC como un factor que contribuye de manera significativa a la congestión del volumen intravascular general. Sin embargo, la policitemia de los eritrocitos no debe considerarse una respuesta inesperada a un gasto cardíaco bajo, perfusión tisular hipoxémica, alteración del intercambio de oxígeno y afecciones tisulares acidóticas persistentes en el contexto de la insuficiencia cardíaca crónica. Relacionado con esto es que el enfoque estándar para el tratamiento de la sobrecarga de volumen es la terapia con diuréticos intravenosos, que se usa en la mayoría de las estrategias clínicas, pero no se esperaría que normalizara el volumen intravascular y puede, en el contexto de la policitemia subyacente de RBCM, contribuir potencialmente a un aumento riesgo trombótico y aumento del trabajo del miocardio relacionado con la viscosidad de la sangre. 20,21 Por lo tanto, los datos cuantitativos sobre los eritrocitos y el estado de PV pueden informar esta circunstancia antes de que se inicie una terapia inapropiada. Sin embargo, las consecuencias de la policitemia de RBCM a largo plazo en pacientes con IC crónica necesitan más estudios.

Figura 5. Discordancia de la masa de glóbulos rojos medida (RBCM) y la concentración de hemoglobina venosa periférica en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica descompensada. Porcentaje de desviación de RBCM del volumen esperado normal con hemoglobina medida al ingreso hospitalario (n = 50). Las líneas horizontales definen los puntos de corte de la Organización Mundial de la Salud para las concentraciones normales de hemoglobina (& lt13 g / dL para hombres [línea continua] y & lt12 g / dL para mujeres [línea discontinua]). Los valores de hemoglobina pueden ser engañosos cuando se utilizan para predecir el volumen intravascular y el estado de los glóbulos rojos.

También es importante señalar que las concentraciones bajas de hemoglobina periférica se notifican comúnmente en pacientes con IC crónica y se considera que reflejan la presencia de anemia de enfermedad crónica y disfunción renal. Sin embargo, una alteración fisiopatológica primaria de la HF es la expansión de la PV y, por lo tanto, resulta difícil diferenciar con precisión la anemia verdadera de la anemia relacionada con la dilución o incluso la presencia de un exceso de RBCM (policitemia) basándose únicamente en las mediciones de hemoglobina periférica o hematocrito. 22-24 Aunque la importancia de una hemoglobina baja y sus causas en la IC crónica no debe subestimarse en términos de implicaciones en los resultados, 25 el concepto de pseudoanemia secundaria al exceso de VP e incluso con policitemia de hematíes ha sido poco reconocido. Como resultado, en el contexto clínico de la IC crónica con sobrecarga de volumen, el complejo de anemia verdadera, pseudoanemia y policitemia de eritrocitosis con expansión de la VP y la relación con los valores de hemoglobina venosa periférica ha desaparecido, con algunas excepciones12,26, en gran parte no se ha informado y con ello las implicaciones para la gestión de volúmenes. También son comunes los perfiles de déficit de RBCM (anemia verdadera), así como la pseudoanemia relacionada con la dilución de la expansión de PV, ambas con concentraciones bajas de hemoglobina periférica. As a result, the reliance on peripheral venous hemoglobin concentration can be a misleading index of RBCM and overall intravascular volume status. The interpretation of hemoglobin concentrations, therefore, needs to take into account quantitative data of both RBCM and PV. Low hemoglobin may reflect true anemia with associated RBCM deficit or it may reflect a relative dilution-related anemia with compensatory and often additional pathological PV expansion producing total blood volume excess. The implications are significant not only in furthering our understanding of the pathophysiology of HF but also for determining the most effective intervention strategies for patient outcomes. Such a differentiation was shown to be important by Borovka et al 27 in identifying responders and nonresponders to erythropoietin therapy. Patients with true anemia identified by quantitative BV analysis responded to therapy, whereas patients with dilution-related anemia from pathological PV expansion in the setting of normal RBCM did not respond. Thus, it would seem that a goal of volume management to treat a balance of RBCM and PV could translate into better outcomes.

Therefore, of clinical relevance to volume management is recognizing that marked heterogeneity exists in the composition of intravascular volume expansion, and that a significant component of the volume expansion can frequently be contributed by RBCM excess, as well as, pathological PV expansion. In such patients, 1 or 2 unit therapeutic whole-blood phlebotomy may be most appropriate albeit somewhat of an anachronistic concept in current HF practice. Some patients will also demonstrate PV expansion with a normal overall total blood volume, where true anemia (RBCM deficit) is present and RBC transfusion with limited diuretic therapy would be a more appropriate intervention, rather than aggressive diuresis which could be detrimental. Therefore, the ability to quantitate RBCM and PV can be useful in guiding effective therapy and determining the most appropriate course for a tailored volume management strategy (Figure 6).

Figura 6. Not all hypervolemia is the same: quantitative blood volume (BV) analysis identifies multiple plasma volume (PV) and red blood mass (RBCM) profiles, which affects approach to treatment. UF indicates ultrafiltration.

Assessment of Congestion and Extracellular Fluid Volume Overload: Historical and Contemporary Methodology

Physical signs and symptoms of the clinical assessment of volume status such as the presence or absence of elevated jugular venous pressure, orthopnea, lower extremity edema, +S3, and hepatojugular reflux lack sensitivity, and specificity, 28–30 however, they often point to a need for further evaluation. Similarly, although the use of biomarkers such as the natriuretic peptides (eg, elevated blood concentrations of BNP and NT-proBNP) has been shown to be beneficial in aiding diagnosis, assessing prognosis, and correlation with New York Heart Association class in patients with HF, their use to estimate and monitor changes in volume status has not been supported. In the studies by James et al, 31 Androne et al, 12 and 2016 W. Miller (BV versus Nterminal-proBNP, r=0.316, PAG=0.031, n=50, unpublished data), no clinically meaningful association between quantitated BV and BNP or Nterminal-proBNP levels was identified.

Right heart catheter hemodynamic pressure measurements (central venous pressure and pulmonary capillary wedge pressure) are also commonly used to interpret and guide management of intravascular volume status in acutely ill patients. Although a statistically significant correlation was reported by Androne et al 12 in patients with chronic HF undergoing pretransplant evaluations (r=0.69, PAG=0.01, n=17), central pressure measurements, like the other surrogate markers of volume status, have more frequently been shown to be an unreliable (discordant pre- to post-treatment) 31 or a poor correlate to measured intravascular volume (Figure 7). 32–35 Thus, although commonly used in the critical care setting for the assessment of volume status, right heart hemodynamic parameters provide helpful pressure-related information, they are not the equivalent of volume data and, therefore, lack reliability for informing decisions about true volume status and management, including fluid resuscitation or fluid reduction. Right heart hemodynamic data, thus, serve a complementary role by identifying the transition from steady-state volume overload congestion to hemodynamic congestion but central pressures do not reliably inform the extent of intravascular volume expansion or contraction.

Figura 7. Lack of correlation between central venous pressure and measured total blood volume. Pressure is not volume. Reprinted from Shippy et al 33 with permission of the publisher. Copyright ©1984, Wolters Kluwer Health.

The concept of the quantitative measurement of BV in the assessment of volume status is accredited to Valentin (ca. 1838) and involved the quantitation of the fall in concentration of blood solids or red blood cells (hemoglobin concentration) produced as the result of the infusion of a known volume of fluid. The circulating BV was then estimated from the dilution of the total blood solids. The majority of indirect methods in use are based on the dilution of a known amount of an intrinsic marker such as plasma albumin, red blood cells, or an appropriate test substance introduced into the circulatory system. Although peripheral venous hemoglobin concentration and hematocrit and changes in these parameters have been used to estimate changes in intravascular volume status 25,36 with prognostic benefit, the absolute values show poor correlation with measured total BV in patients with chronic HF. 19 Recognizing the transcapillary fluid shifts that occur between interstitial and intravascular compartments with chronic HF makes this discrepancy not unexpected.

More direct methods of volume determination developed with the introduction and advancement of the indicator–dilution method permit quantitation of BV in vivo. Initially, this was done by the calculation of the dilution volume of injected plasma dyes or labeled red blood cells. The dye method was introduced in 1915 37 using Vital red and blue dyes. Gibson and Evans 38 described the use of one of the early and often used dyes, T-1824, more commonly known as Evans Blue dye. Later came indocyanine (Fox) green (1957), which like the other dyes binds to plasma proteins, mostly albumin. 39 Other plasma labels include the radioactive tracer I-131 used in radioiodinated serum albumin techniques. 40 The basic principle of the indicator–dilution technique is derived from the following premise: a known quantity (q) of a given substance is dissolved in the unknown volume (V) of a fluid compartment and the concentration (C) is then measured. If the quantity and the volume of the injected substance are known, then the unknown volume of the fluid compartment can be calculated (V=q/C). Two requirements must be met if the true volume of the compartment is to be calculated: (1) the value of q must be known at the time C is measured and (2) the value measured for C must be equal to the mean concentration for the entire fluid compartment being monitored. This second requirement is not easily met when nonpermanent labels are used. After an adequate period of mixing within the vascular compartment, unknown amounts of the label may be lost from the circulation resulting in the invalidation of the first requirement. The labeled RBC methods (carbon monoxide, radiophosphorus P-32, and radiochromium Cr-51 tagged RBCs) have a theoretical advantage in that the tagged cells do not leak from the intravascular space. Also, if measurements are taken too close to the time of injection, errors from inadequate mixing can arise. Thus, to allow sufficient mixing to occur and yet correct for losses from the circulation during the mixing period, the extrapolation method was suggested by Erlanger 41 and developed by Gibson and Evans. 38 Multiple samples are taken during a predetermined time period (eg, 5-minute intervals over 30 minutes), and the log values are linearly plotted. Back extrapolation to time zero then gives the value for the initial concentration (C) required to calculate the overall intravascular compartment volume. The validity of this technique depends on the assumption that the calculated slope of the disappearance curve correctly estimates a constant removal rate of the label after mixing is complete. This requirement is met by current methodology. More detailed reviews of the historical and technical aspects of BV determination can be found elsewhere. 42–45

Contemporary quantitative analysis of total BV also uses the indicator–dilution principle however, the technique now uses a standardized computer-based and clinically available method to administer low dose iodinated labeled albumin (I-131, 5–30 micro Curies) intravenously. The technique requires about an hour to complete and has been validated clinically 5,12,22,26,46–48 and in research analyses. 48,49 The radiolabeled albumin is injected intravenously and from the contralateral forearm venous catheter 4-mL blood samples are collected at time 0 (preinjection), 12, 18, 24, 30, and 36 minutes post injection. Plasma radioactivity of each sample is measured in duplicate in a semiautomated computerized counter (Food and Drug Association–approved 1998, BVA-100 Blood Volume Analyzer, Daxor Corp, New York, NY). By extrapolation the radioactivity to time zero, PV can be measured. Total BV is quantitated using the measured PV and the patient’s peripheral venous hematocrit. Each patient’s peripheral hematocrit is normalized to a mean body hematocrit adjusting for trapped plasma and for what the patient’s hematocrit would be if the PV were expanded or contracted consistent to a normal total BV. Reference normal expected total BV values are calculated using the percent deviation from normal body weight method with values derived from measurements determined from extensive life insurance tables for age, sex, weight, and height. 46,49 This technique has been validated against the technically difficult and time-intensive double-labeled technique of chromium-tagged red blood cells and plasma albumin 1 to 125 (considered the gold standard) with the comparator volumes being within 1% of one another. 50,51 Normal total BV by this technique is defined as measured volumes within ±8% of the expected normal volume for each individual patient and RBCM and PV as measured volumes within ±10% of expected normal volumes. This reflects ≈3 SDs from the expected normal value and assures that measured values lying beyond these parameters are not in a normal range for the individual subject. Mild-to-moderate total blood volume expansion is considered >8% (>10% for RBCM and PV) to <25%, and severe as ≥25% of the expected normal volume. Intravascular volumes are reported as absolute values and as a percentage of normal expected volume either as within the normal range, as a deficit (−), or an excess (+). This technique requires steady-state conditions so its use in patients who are hemodynamically unstable or undergoing acute volume transitions is limited. Otherwise, by this technique BV quantitation has an intraindividual reproducibility of ±2.5%. Although this methodology is not necessary for all patients with HF, when used in clinically appropriate settings, it provides a tool to quantitatively identify PV and RBCM profiles in the individual patient, and thereby aid in guiding tailored volume management therapy.

Resumen

Volume overload with the development of hemodynamic and clinical congestion is a highly complex pathophysiologic process afflicting patients with acute and chronic HF. Multiple factors contribute to the accumulation and redistribution of body fluid with the expansion over time of the interstitial and intravascular compartments often ultimately leading to volume overload and organ congestion. The renal retention of sodium and water is an early response mechanism contributing to fluid accumulation, but redistribution of fluid mainly from abdominal venous reservoir secondary to changes in venous capacitance to the central cardiopulmonary vascular beds is also a significant factor in the development of acute and subacute symptom progression and clinical congestion. Clinical signs and symptoms and right heart hemodynamics can be helpful in alerting a change in volume status however, the quantitative measurement of total BV in the individual patient can best be used to identify the specific volume profiles and guide the management strategy needed to treat the volume status in this diverse population of high-risk patients.


Mathematical model of the life cycle of red blood cells may predict risk of anemia

A collaboration between a physician-researcher at Massachusetts General Hospital (MGH) and a mathematician from Harvard University has led to development of a mathematical model reflecting how red blood cells change in size and hemoglobin content during their four-month lifespan. In their report published online in PNAS Early Edition, John Higgins, MD, MGH Center for Systems Biology and Department of Pathology, and L. Mahadevan, PhD, Harvard School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), also describe how their model may be used to provide valuable clinical information.

"This study describes a promising way to predict who is likely to become anemic before they actually do, and it is based on tests routinely performed in hospitals," says Higgins. "More generally, we found that a type of mathematical analysis commonly used in physics can be applied to clinical data and uncover new details of human physiology which can help improve diagnosis."

Mahadevan adds, "We show that it is possible to use minimal models to compress the information available in existing clinical data into a few parameters, which can then serve as a quantitative basis for comparing characteristics across the entire population." He is also a member of the Harvard University Department of Organismic and Evolutionary Biology and the Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering.

In healthy adults, around 250 billion oxygen-carrying red blood cells (RBCs) are released from the bone marrow each day, and a similar number are cleared from the bloodstream. While a good deal is known about how these cells initially develop from blood-system stem cells, much less is known about how RBCs mature and are eventually destroyed. Recent studies have revealed that very young RBCs, which are larger and have higher hemoglobin levels than mature cells, experience a rapid loss in size and hemoglobin content during their first few days. As the cells mature, they continue to lose both volume and hemoglobin, but at significantly slower rates.

For the current study, the investigators worked to develop a relatively simple mathematical description of how the volume and hemoglobin content of the average RBC change over time. Starting from the known characteristics of young and mature cells, they developed equations that approximate how the young cells are transformed into mature cells. After building their model with data from healthy individuals, they discovered that data from patients with three types of anemia correspond to different parameter values in the model.

For example, it appears that RBCs from healthy individuals are cleared from the bloodstream before they shrink beyond a specific size. But in patients with mild iron-deficiency anemia or a genetic condition called thalassemia trait, RBCs continue shrinking past the clearance threshold for healthy cells. By looking for an increasing population of small RBCs in blood samples from individuals who had a normal blood test and then went on to develop iron-deficiency anemia 30 to 90 days later, the investigators were able to predict the development of iron-deficiency anemia.

"Looking for the initial shifting of this threshold may allow us to identify a developing anemia significantly earlier than we can now," Higgins says. "Unexplained iron-deficiency anemia in adults is often a sign of a much more serious disorder. One study showed that 11 percent of those with iron-deficiency anemia not caused by obvious bleeding actually had colon cancer. In cases like those, diagnosing anemia 90 days earlier would be comparable to diagnosing the underlying cancer 90 days sooner."

An assistant professor of Systems Biology at Harvard Medical School, Higgins notes that the expertise Mahadevan brought to their collaboration was invaluable. "There are very few mathematically sophisticated scientists who are as knowledgeable about biomedicine as Mahadevan, and his boundless curiosity enables or even compels him to understand any necessary aspects of the biological system. He has repeatedly shown how complex math can lead to simple intuitive models of biological phenomena, and it's these simple models that truly advance our understanding."

Mahadevan, the de Valpine Professor of Applied Mathematics at the Harvard SEAS and a professor of Organismic and Evolutionary Biology, says, "Bringing clinical data, mathematical and computational expertise and scientific culture together to bear on problems connected to the practice of medicine is precisely what is needed to bring medicine towards becoming a finely tuned quantitative subject. John's rare combination of knowledge, talents and enthusiasm are a wonderful example of this approach."

The study was supported by grants from the National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Disease and the National Heart, Lung and Blood Institute.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Massachusetts General Hospital. Nota: El contenido puede editarse por estilo y longitud.


About

We are involved in the genetically based numerical terminology for red cell surface antigens. By definition, these antigens must be defined serologically by the use of specific antibodies. All antigens receive a unique ISBT number and must have been shown to be inherited characters. We advise, maintain and monitor the terminology for blood group genes and genetic classification for blood group antigens. We offer members the opportunity to participate in the development/maintenance of nomenclature. We discuss all issues related to molecular typing as well as the analysis of blood group genes.

Our Chairpersons are Catherine Hyland and Christoph Gassner.


Abstracto

Provision of a safe and secure supply of transfusible red blood cells (RBC) is a major global health challenge, and it has been proposed that manufactured RBC could help to alleviate the constraints of the current donor system. Several substantial challenges must be addressed for this approach to be feasible. At the most basic level, this relates to the large quantities of cells that are required: is there sufficient biological capacity, and is it possible to produce RBC using large-scale processes? While it has been demonstrated that, in principle, up to 5 units of RBC could be generated from a single donation of umbilical cord blood (UCB) hematopoietic stem cells, such yields are insufficient to supply demand and existing culture methods are unsuitable for large-scale manufacture. Given the capacity of the hematopoietic system en vivo, we reasoned that an optimized process should give rise to much larger quantities of RBC than previously reported. We successfully developed a robust ultra-high-yield RBC expansion process capable of producing over 500 units of RBC per UCB donation using fully defined culture medium. We obtained near-pure populations of reticulocytes with an enucleation frequency of >90%, mean cell hemoglobin content of 30.8 pg/cell, and mean cell volume of 133 fL. We also show that RBC can be efficiently produced in agitated bioreactor systems, demonstrating that no fundamental barriers exist to the manufacture of RBC using large-scale approaches.


Abstracto

Fondo-

Anemia in heart failure (HF) is commonly diagnosed according to hemoglobin concentration [Hb], hence may be the result of hemodilution or true red blood cell volume (RBCV) deficit. Whether true (nonhemodilutional) anemia in HF can or cannot be generally inferred by [Hb] measurements and clinical correlates remains unclear. The purpose of this study was to systematically review the literature and investigate the status and correlates of RBCV in patients with HF.

Métodos y resultados

MEDLINE, Scopus, and Web of Science were searched since their inceptions until April 2016 for articles directly reporting or allowing the calculation of intravascular volumes (RBCV, plasma volume) in patients with HF according to the International Council for Standardization in Hematology. Eighteen studies were included after systematic review, comprising a total of 368 patients with HF (limits for mean age=49–80 years, sex=0%–92% females, left ventricular ejection fraction=26%–61%). Mean RBCV was reduced (limits=67%–88% of normal) in all studies including HF patients with anemia (low [Hb]) (7 studies, n=127), whereas only 2 of 10 studies in nonanemic patients with HF presented lower than normal mean RBCV (90% and 96%). In metaregression analyses, RBCV was positively associated with [Hb] (B=6.10, SE=1.44) and negatively associated with age (B=−1.14, SE=0.23), % females (B=−0.38, SE=0.04), left ventricular ejection fraction (B=−0.81, SE=0.20), and body mass index (B=−3.55, SE=0.46 PAG& lt0.001).

Conclusiones

Presence or absence of true anemia in patients with HF as determined by RBCV status mainly concurs with diagnosis based on [Hb] and presents negative relationships with age, female sex, left ventricular ejection fraction, and body mass index.

One of the clinical characteristics of untreated heart failure (HF) is fluid accumulation leading to hemodynamic and eventually symptomatic clinical congestion. 1 Fluid retention in HF is primarily orchestrated by the activation of baroreceptors, sympathetic nervous system, renin–angiotensin–aldosterone system, and vasopressin axes. 1,2 Fluid retention is interpreted as a compensatory response aiming to retrieve normal cardiac reserve by means of increasing blood volume (BV), venous return, and thereby stroke volume via the Frank–Starling mechanism, provided that cardiac pumping capacity remains operative. 2 Given the continuous interaction between extracellular fluid compartments, volume expansion affects both intravascular and interstitial constituents. Indeed, interstitial fluid volume may reach >30 L or 450 mL/kg body weight in untreated patients with HF, nearly tripling average values in healthy individuals. 3 The massive overload of interstitial fluid volume results in generalized edema and widespread complications, such as dyspnea, ischemia, increased risk of infection, and skin ulcers, among others. 4 Likewise, BV may exceed 100 mL/kg in patients with HF, a ≈1.5-fold increase compared with healthy controls. 5 Although BV expansion contributes to a lesser degree to overall body fluid retention, it represents a fundamental challenge for accurate diagnosis and management of anemia in patients with HF.

Anemia occurs when the number of red blood cells, and thus oxygen carrying capacity, barely suffices to meet metabolic demands and is conventionally defined by hemoglobin concentration ([Hb])<12.0 g/dl and <13.0 g/dl in adult females and males, respectively. 6 More than one third of patients with HF present with anemia, which is independently associated with increased risk of mortality irrespective of HF phenotype according to a large cohort comprising >150 000 individuals with HF. 7 Importantly, although [Hb] is typically used to diagnose anemia, low [Hb], on a physiological basis, can be the result of either hemodilution due to plasma volume (PV) expansion or a genuine red blood cell deficit as reflected by reduced total red blood cell volume (RBCV). 8 Both hemodilutional and “true” (nonhemodilutional) anemia may be present with apparently variable predominance in patients with HF diagnosed with anemia conforming to low [Hb]. 8,9 Determinants and treatment of anemia may, thus, differ according to the underlying pathophysiology as illustrated by the fact that only HF patients with true anemia may respond favorably, in terms of [Hb] correction, to erythropoietin therapy. 10 Parenthetically, a recent clinical trial in patients with moderately anemic HF could not confirm the extensive benefits associated with erythropoietin treatment suggested by previous meta-analytic evidence, 11,12 and erythropoiesis-stimulating agents have currently no indication in HF. 13 In addition, intravascular volumes and therefore [Hb] in HF may be further compounded by the prescription of drugs affecting fluid homeostasis. In this regard, long-term standard HF pharmacotherapy including β-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, aldosterone antagonists and in particular diuretics may result in lower PV, whereas [Hb] and hematocrit are unaltered, in patients with HF compared with healthy age-matched and body weight-matched individuals. 13–15 Hence, in these patients RBCV could be reduced and dissociated from (and thereby undetected by) [Hb] measurements.

Considered collectively, true anemia (ie, reduced RBCV) in HF might be (1) masked in patients presenting with normal [Hb] and (2) determined by factors other than those associated with [Hb]. These hypotheses are, however, unclear based on the surfeit of literature assessing intravascular volumes in patients with HF. 3,5,10,15–26 It is possible that the small sample size, distinct HF phenotypes, and incomplete report of intravascular volumes according to established norms 27,28 in some individual studies may have contributed to some uncertainty about the scope and determinants of true anemia in HF. A systematic review may help to obtain a comprehensive perspective and clarify the above issues, but to our knowledge, this has not yet been performed.

Therefore, the primary aim of this study was to perform a systematic review of available studies determining intravascular volumes in individuals with HF. We selected studies that presented intravascular volumes normalized by ideal body weight (IBW) norms according to the International Council for Standardization in Hematology or reported anthropometrical variables required to determine intravascular volume deviation from IBW. 27,28

Métodos

Data Sources and Searches

Our systematic search included MEDLINE, Scopus, and Web of Science since their inceptions until April 2016. We used combinations of the subject headings “heart failure,” “total,” “red cell volume,” “plasma volume,” and “blood volume” the search strategy for MEDLINE is shown in Figure I in the Data Supplement. We also performed hand searching in identified reviews, articles included in systematic review, related citations in MEDLINE and Google.

Article Selection

To be included in the systematic review, an original research article had to assess total RBCV, PV, or BV in patients with HF (1) according to International Council for Standardization in Hematology guidelines or (2) report anthropometrical variables required to determine intravascular volume deviation from IBW norms. 27,28 In the event of multiple publications pertaining to the same research, the most comprehensive report was included. The selection of articles was not limited by language or publication status.

Data Extraction

The following variables were extracted into a preformatted spreadsheet: authors, year of publication, clinical characteristics of study participants (n, age, sex, height, weight, body mass index [BMI], left ventricular ejection fraction [LVEF], [Hb], hematocrit, iron status, HF phenotype, comorbidities, and medication), intravascular volumes (RBCV, PV, and BV), and characteristics of their assessment (technique and procedure). Intravascular volume data in decompensated patients with HF at hospital admission were not used for analysis.

Data Synthesis and Analysis

RBCV, PV, and BV are presented as percentage excess or deficit of normal expected volumes. 27,28 Normal reference intravascular volumes were determined in relation to deviations from IBW derived from Metropolitan Life tables (>100,000 measurements) adjusted for sex, body weight, and height. 24,27 This method has been recommended for the quantitative assessment of total intravascular volumes by the International Council for Standardization in Hematology for its precision and reproducibility, and it has been validated against the gold standard double-labeled technique of chromium-tagged red cells and albumin 1 to 125 with the volumes being within 1% of one another. 29 When IBW was not explicitly reported in a given article, IBW was calculated according to BMI=22 kg/m 2 , which is associated with lowest morbidity irrespective of sex. 30 If hematocrit values were not reported, these were determined from reference guidelines for female and male Caucasian adults. 31

Metaregression analyses were performed to estimate associations between intravascular volumes and clinical variables (age, sex, weight, BMI, LVEF, [Hb], iron concentration, and ferritin concentration), taking into account the sample size and variability of intravascular volume assessment (Comprehensive Meta-analysis, Biostat, Englewood, CO). Intravascular volumes were considered as dependent variables. In all metaregression models, studies were weighted by the inverse variance of the dependent variable. A 2-tailed PAG value <0.05 was considered significant.

Resultados

Study Selection and Characteristics

The flow diagram of the process of article selection is shown in Figure 1, which resulted in the inclusion of 14 articles. Three of these articles presented separate study groups (hence forward referred as studies), 10,16,25 each of which was evaluated as an individual study. Table 1 shows the main characteristics of the resulting 18 studies, encompassing a total of 368 HF patients with mean age ranging from 49 to 80 years. Seven studies were comprised patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF n=210), 6 studies comprised patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF n=99), 1 study involved HFrEF (n=13) and patients with HFpEF (n=4), and 4 studies did not distinguish between HF phenotypes (n=42). Five studies were comprised men (n=56) and the remaining studies included men (n=200) and women (n=112). The severity of HF, based on the New York Heart Association functional class, averaged I–III in 7 studies (n=199), and III–IVa in 3 studies (n=72), whereas 8 studies did not report New York Heart Association values (n=97). With regard to prevailing comorbidities, coronary artery disease, hypertension, and diabetes mellitus were reported along with standard oral HF medical therapy in the majority of studies. Moreover, individuals with anemia—as defined by Hb concentration<13.0 g/dL in men and <12.0 g/dL in women—were included in 7 studies (n=127). Iron status was described in 6 studies (n=189). Intravascular assessment was primarily performed through radioactive isotopes 15 studies (n=337), whereas 3 studies used dye dilution methods (n=31). All studies reported intravascular volumes in patients with chronic HF.

Tabla 1. Characteristics of Studies Included in Systematic Review

Data are n, prevalence (%), and mean or mean±SD. Three articles presented separate study groups that were distinguished by A, B, and C. 10,16,25

AB indicatesα-blockers ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitors ACG, anticoagulants ARB, angiotensin II-receptor blockers ASA, acetylsalicylic acid BB, β-blockers BMI, body mass index CAD, coronary artery disease CCB, calcium channel blockers COPD, chronic obstructive pulmonary disease CRI, chronic renal insufficiency DGT, digitalis DIU, diuretics DM, diabetes mellitus eGFR, estimated glomerular filtration rate [Hb], hemoglobin concentration HF, heart failure HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction HTN, hypertension Loop DIU, loop diuretics LVEF, left ventricular ejection fraction MRA, mineralocorticoid receptor antagonists NYHA, New York Heart Association NA, data not available NTR, nitrates RBCs, red blood cells STN, statins and THZ, thiazides.

Figura 1. Flow diagram of the process of article selection.

BVs According to Anemia Status

Figure 2 illustrates the comparison of mean RBCV, PV, and BV, as expressed in % of normal values, in studies comprising HF individuals without anemia (determined by [Hb]) versus those including HF individuals with anemia. RBCV was below normal values (limits 67%–88%) in all studies including HF individuals with anemia, whereas only 2 of 10 studies in patients with nonanemic HF presented lower than normal RBCV (90% and 96%). PV was augmented in all studies including HF individuals with anemia (123%–169%) and in 9 of 10 studies in patients with nonanemic HF (115%–138%). BV was predominantly elevated in studies including HF individuals with anemia (100%–133%) and studies in patients with nonanemic HF (100%–130%).

Figura 2. Mean red blood cell volume (A), plasma volume (B), and blood volume (C) in patients with heart failure grouped according to anemia status. In each group, studies are ordered from left to right according to sample size. 3,9,10,15–26

Association Analyses Using Mean Study Values

Table 2 presents linear correlates of RBCV, PV, and BV (% of normal) obtained with metaregression analyses. RBCV was positively associated with [Hb] (B=6.10 SE=1.44 PAG<0.001) and ferritin concentration (B=0.15 SE=0.08 PAG=0.045), and negatively with age (B=−1.14 SE=0.23 PAG<0.001), sex (% females B=−0.38 SE=0.04 PAG<0.001), LVEF (B=−0.81 SE=0.20 PAG<0.001), weight (B=−0.67 SE=0.22 PAG=0.002), and BMI (B=−3.55 SE=0.46 PAG<0.001) (Figure II in the Data Supplement). PV was negatively associated with [Hb] (B=−6.66 SE=2.53 PAG=0.008), whereas BV was positively associated with ferritin concentration (B=0.21 SE=0.09 PAG=0.018) and negatively with LVEF (B=−0.30 SE=0.11 PAG=0.006).

Tabla 2. Metaregression Between Main Clinical Variables and Blood Volume Components (% of Normal) in Patients With Heart Failure

β indicates regression coefficient with blood volume components (% of normal) as outcomes BV, blood volume[Hb], hemoglobin concentration LVEF, left ventricular ejection fraction n, number of studies PV, plasma volume and RBCV, red blood cell volume.

* Significant PAG values (<0.05).

Discusión

Recomendaciones

In this systematic review, we examined summarized data from 18 studies, comprising a total of 368 patients with chronic HF with or without anemia as determined by [Hb]. The key finding of the present review is that true anemia, that is reduced RBCV, is present in all studies including individuals with HF and anemia, whereas normal RBCV predominates in studies involving patients with nonanemic HF. Augmented PV and BV are manifest in the vast majority of studies. In addition, main clinical variables, such as age, sex (% of females), LVEF, and BMI, have an inverse linear association with RBCV throughout HF phenotypes.

Nearly 4 in 10 individuals with HF present with anemia, being one of the most common comorbidities in HF. 7 For pragmatic reasons, [Hb] is widely used as a main diagnostic marker. However, anemia is strictly defined by a reduced number of circulating red blood cells or total RBCV, which may be dissociated from [Hb] in patients with HF due to fluid retention and associated increases in PV, that is, hemodilution. 8 However, preserved [Hb] and low PV, plausibly attributable to long-term or aggressive therapy targeting fluid overload, could mask true anemia in HF in the absence of thorough follow-up of clinical signs and hematologic parameters. 1,14,15 Yet, RBCV status in patients with HF remains unresolved, despite the large body of literature on intravascular volumes accumulated since the first half of the 20th century in this population. 3,5,9,10,15–26 A fraction of these studies, however, did not take into account the nonlinear influence of body size on intravascular volumes, thus compounding their inherent variability in the setting of HF. To our knowledge, the present investigation is the first systematic review aiming to delineate RBCV status in patients with HF. To this end, we were attentive toward articles directly reporting or allowing the calculation of standardized intravascular volumes conforming to established International Council for Standardization in Hematology norms (19 studies, n=400). 27,28 Our results indicate that the presence or absence of true anemia concurs with anemia determined by [Hb] cut-off levels (Figure 2A). In particular, mean RBCV ranged from 67% to 88% of normal reference values in all studies including HF individuals with anemia, while all studies comprising patients with nonanemic HF presented ≥90% of normal RBCV. These findings denote that true anemia is not a condition generally concealed by fluid retention and hemodilution in HF, although PV and BV are indeed commonly increased in these patients. Yet, exceptional cases in that [Hb] and RBCV can be dissociated, particularly when PV is decreased, deserve specific investigation. 14,15 Taken together, the clinical significance of [Hb] in HF is reinforced by virtue of its correspondence with RBCV, thus partially curtailing the incertitude regarding the identification of true anemia in this population.

Despite the parallelism between [Hb] and RBCV, the question arises as to whether both variables are (linearly) associated with a similar set of prognostic factors. In this respect, clinical variables such as age, female sex, and history of kidney disease or hypertension were independently related to anemia, according to [Hb] levels, in a cohort of 12 065 patients with HF. 32 In this study, older age showed a negative linear relationship with RBCV. Specifically, RBCV declines ≈1% point from normal values for every 1 year increase in age. The relationship of older age with anemia has been primarily attributed to age-related impaired renal endocrine function, reduced androgen levels, and chronic low-grade inflammation, 33,34 all potentially affecting erythropoiesis. In addition, female sex was also inversely associated with RBCV, decreasing half a percentage point per 1 U increase in % females. This association may be, at least in part, independent of the reduced intravascular volumes characteristic of females, since their calculation was adjusted for sex. 24,27 Although the predominance of severe anemia in females with HF has been consistently described, 35,36 underlying mechanisms have yet to be elucidated. While speculative, a contributing factor could be related to the higher prevalence of kidney disease in females with advancing age compared with males. 37 Additionally or alternatively, iron deficiency in females with HF could limit normal erythropoiesis, 38 in line with the present association between RBCV and ferritin derived from a minority subset of studies. In this regard, intravenous iron therapy has been recently related to lower cardiovascular mortality and improved functional exercise capacity in iron-deficient patients with HF. 39 Furthermore, we detected a negative relationship between LVEF and RBCV, which implies a distinct pathophysiology of anemia in HFrEF versus HFpEF patients, as discussed below.

Estimates of the prevalence of anemia (low [Hb]) reach 43% or higher in patients with HFpEF 40,41 and are augmented compared with individuals with HFrEF. 16,40 True anemia also seems to be more common in anemic patients with HFpEF than those with HFrEF, with respective prevalences of 90% and 60%. 16 The herein observation that RBCV is a linear function of LVEF across HF phenotypes agrees with previous evidence and suggests a potential central role of true anemia in the pathogenesis of HFpEF. In this respect, HFpEF is typically associated with hypertension, 42 which has been linked to anemia, as aforementioned. 32 Of note, hypertension in patients with HFpEF is commonly accompanied by the stiffening of central elastic arteries. 43 Arterial stiffness (AS) is a fundamental hallmark of sedentary aging, which is inexorably associated with a linear increase in AS, notably if concurring with increased adiposity. 44 Likewise, HFpEF is considered a disease of old age presenting with a high prevalence of obesity 45 —as a matter of fact, BMI was negatively associated with RBCV in regression analyses. Importantly, central AS is also negatively associated with RBCV. 46 Potential mechanisms explaining this relationship include AS-induced reduction of baroreflex sensitivity leading to impaired release of BV-regulating hormones directly stimulating erythropoiesis 47 and reduced renal perfusion. 48 Alternatively, increased AS and reduced RBCV could be caused by a common underlying process, for example, an age-related increase in circulating (adipose tissue derived) proinflammatory cytokines, 33 altering intrinsic arterial wall properties and proliferation/differentiation of erythroid progenitor cells. 43,49 In addition, carotid AS is directly associated with a primary chronic symptom in HFpEF, severe exercise intolerance, as determined by the assessment of maximal oxygen consumption (VO2máx). 43 Low VO2máx could be the consequence of diminished capacity to deliver oxygen essentially due to RBCV deficit. 50 Collectively considered, true anemia may be a dominant substrate in the pathophysiology of HFpEF primarily attributed to age-related impaired hemodynamic and hematologic regulation.

Limitaciones

There are some limitations to our analyses that require comment. First, available individual patient data were sparse and analyses were performed on mean variables of relatively small studies. Second, none of the included studies presented mean LVEF between 40% and 50%, which hinders any general conclusion on intravascular volume status about HF with midrange LVEF. Third, although the majority of studies used radioactive labeling techniques, 10,16–20,22–26 3 studies (n=31) used dye dilution for intravascular assessment, which could overestimate RBCV. 3,15,21 Nevertheless, the exclusion of these 3 studies did not materially affect the conclusions of this review.

Conclusiones

The current systematic review indicates that true (nonhemodilutional) anemia is common to patients with chronic HF characterized by anemia, as routinely determined by [Hb], but mainly absent in those presenting with normal [Hb]. Moreover, regression analyses suggest that the degree of true anemia, represented by RBCV status, is a linear function of older age, female sex, LVEF, and BMI in individuals with HF. These findings may contribute to clarify the complex management of intravascular volume regulation in patients with HF and facilitate early identification of patients with HF at risk for true anemia.