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¿Por qué la azitromicina no afecta a las mitocondrias humanas?

¿Por qué la azitromicina no afecta a las mitocondrias humanas?


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Fármacos como tetraciclinas, macrólidos y aminoglucósidos se unen a ribosomas procarióticos. Es interesante que nuestro cuerpo también tiene mitocondrias, que tienen ribosomas procarióticos, se observa poco (?) Efecto. No se puede descartar que el efecto sea menor por tratarse de orgánulos. El efecto de la azitromicina sobre parásitos como Toxoplasma y Plasmodium se debe a su efecto sobre el plastidio que tienen estos Apicomplexanos (Castro-Filice et al. 2014).


Hay dos puntos generales que conviene valorar en relación con esta cuestión:

  1. Su afirmación de que las mitocondrias "tienen ribosomas procarióticos" es una simplificación engañosa. Aunque se cree que las mitocondrias y los plástidos se derivan de las eubacterias, y sus ribosomas tienen algunos similitudes en la sensibilidad a los antibióticos: las estructuras de sus rRNA grandes difieren (al igual que las de sus rRNA pequeños y sus proteínas ribosómicas). Esto es importante porque el ARNr grande (el equivalente al ARNr 23S en E. coli) es el objetivo de muchos antibióticos, incluidos los antibióticos macrólidos, de los que es miembro la azitromicina.

  2. Experimentos in vitro han demostrado que los ribosomas mitocondriales humanos son no sensible a algunos de los antibióticos macrólidos que inhiben los ribosomas eubacterianos, mientras que los de algunos eucariotas inferiores están.

Por lo tanto, no debería sorprendernos que los antibióticos macrólidos no afecten a las mitocondrias humanas, o que sí afecten Toxiplasma etc., cuyos ribosomas en los apicoplastos son sensibles a estos antibióticos in vitro - presumiblemente debido a su estructura de ARNr en la región diana específica.

Una respuesta a la pregunta en su título parecería requerir una explicación de la base molecular de estas diferentes sensibilidades. Se piensa (aunque creo que no está definitivamente probado) que esta es la identidad de la base en la posición equivalente a 2058 de E. coli ARNr 23S: aquellos ribosomas sensibles a los antibióticos tienen la base A en esa posición, mientras que los resistentes tienen la base G.

Referencias

Böttger, E.C. et al.(2001) EMBO Reports vol 21, págs. 318-323. Base estructural para la selectividad y toxicidad de los antibióticos ribosomales.

Greber, B.J. et al.(2014) Nature vol 515, págs. 283-286. La estructura completa de la subunidad grande del ribosoma mitocondrial de mamíferos.


La teoría endosimbiótica establece que las mitocondrias eucariotas alguna vez fueron bacterias de vida libre que de alguna manera migraron a la célula y comenzaron una relación simbiótica.

Sin embargo, solo porque las mitocondrias dentro de las células humanas tienen orígenes procarióticos, estas son relaciones distantes que son extremadamente antiguas. Los ribosomas de las bacterias actuales (a los que se dirigen algunas clases de antibióticos) NO son los mismos que los ribosomas de las mitocondrias. Las estructuras y propiedades físicas de los ribosomas mitocondriales, así como muchos de los genes dentro del ADN mitocondrial, son significativamente diferentes a sus ancestros procarióticos anteriores. Aquí hay un enlace a un manuscrito de acceso abierto que analiza algunas de las diferencias en los ribosomas humanos, bacterianos y mitocondriales.


¡Mira, mamá! Sin mitocondrias

Estas mitocondrias, en rojo, son de la célula del músculo cardíaco de una rata. Las mitocondrias se han descrito como "las centrales eléctricas de la célula" porque generan la mayor parte del suministro de energía química de una célula. Pero resulta que al menos un tipo de célula compleja no los necesita. Fuente científica ocultar leyenda

Estas mitocondrias, en rojo, son de la célula del músculo cardíaco de una rata. Las mitocondrias se han descrito como "las centrales eléctricas de la célula" porque generan la mayor parte del suministro de energía química de una célula. Pero resulta que al menos un tipo de célula compleja no los necesita.

Los científicos han encontrado un microbio que hace algo que los libros de texto dicen que es imposible: es una célula compleja que sobrevive sin mitocondrias.

Las mitocondrias son las centrales eléctricas dentro de las células eucariotas, el tipo de célula complicada que forma a las personas, otras criaturas, plantas y hongos. Todas las células eucariotas contienen un núcleo y pequeños orgánulos, y uno de los más famosos fue la mitocondria.

"Se consideraba que eran componentes absolutamente indispensables de la célula eucariota y el sello distintivo de la célula eucariota", dice Anna Karnkowska, investigadora en biología evolutiva de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver. Karnkowska y sus colegas describen su nuevo hallazgo en un estudio publicado en línea el jueves en la revista. Biología actual.

Esta es una micrografía de luz del microbio que, según los biólogos evolutivos, vive bien sin mitocondrias. Naoji Yubuki / Biología actual ocultar leyenda

Esta es una micrografía de luz del microbio que, según los biólogos evolutivos, vive bien sin mitocondrias.

Naoji Yubuki / Biología actual

Las mitocondrias tienen su propio ADN, y los científicos creen que alguna vez fueron bacterias de vida libre que fueron engullidas por células primitivas y antiguas que estaban evolucionando para convertirse en las complejas formas de vida que conocemos y amamos hoy.

Durante décadas, los investigadores han intentado encontrar células eucariotas que no tienen mitocondrias, y durante un tiempo pensaron que habían encontrado algunas. Un ejemplo es Giardia, un parásito intestinal humano que causa diarrea. Se consideró una especie de fósil viviente porque tenía un núcleo pero no parecía haber adquirido mitocondrias. Pero estudios adicionales sobre Giardia y otros microbios mostraron que, en realidad, las mitocondrias estaban allí.

"Resultó que todos tenían algún tipo de mitocondria remanente", dice Karnkowska, quien señala que las mitocondrias realizan trabajos clave en la célula más allá de la mera generación de energía.

Algo importante es el ensamblaje de grupos de hierro y azufre para ciertas proteínas, que se cree que es una función mitocondrial que es realmente esencial. Entonces, incluso si un microbio se alimenta de una manera diferente y tiene una forma limitada del orgánulo que no es la misma que la mitocondria que se encuentra en las personas, dice Karnkowska, "sigue siendo una mitocondria y tiene una función importante para la célula. "

Ese tipo de mitocondria vestigial es lo que esperaba encontrar cuando era investigadora en la Universidad Charles en Praga y comenzó a investigar un microbio intestinal particular que había sido aislado de la chinchilla mascota de un investigador.

Sin embargo, después de que ella y sus colegas secuenciaron el genoma del microbio intestinal, no encontraron ningún rastro de que produjera proteínas mitocondriales. "Así que es una gran sorpresa para nosotros", dice. "Eso, en teoría, debería matar la célula, no debería existir".

Lo que aprendieron es que en lugar de depender de las mitocondrias para ensamblar grupos de hierro y azufre, estas células usan un tipo diferente de maquinaria. Y parece que lo adquirieron de bacterias.

Los investigadores dicen que este es el primer ejemplo de cualquier eucariota que carece por completo de mitocondrias.

Michael Gray, bioquímico de la Universidad de Dalhousie en Halifax, Nueva Escocia, dice que los investigadores han presentado un caso "convincente" de que tienen un eucariota genuino sin ningún vestigio de una mitocondria que él llama el hallazgo "sin precedentes".

"La observación es significativa, ya que demuestra claramente que un eucariota todavía puede ser un eucariota sin tener una mitocondria", le dice a Shots por correo electrónico.

Sin embargo, los resultados no niegan la idea de que la adquisición de una mitocondria fue un evento importante y quizás definitorio en la evolución de las células eucariotas, agrega.

Eso es porque parece claro que los antepasados ​​de este organismo tenían mitocondrias que luego se perdieron después de que las células adquirieron su sistema no mitocondrial para formar grupos de hierro y azufre.

"Este no es el eslabón perdido de la evolución eucariota", coincide Mark Van Der Giezen, investigador en bioquímica evolutiva de la Universidad de Exeter en el Reino Unido.

Aún así, dice, es un ejemplo de lo flexible que es la vida.

"Vive en un área sin oxígeno y, por lo tanto, puede deshacerse de una gran cantidad de bioquímica que usted y yo necesitaríamos en nuestras células para sobrevivir", dice Van Der Giezen. "Este organismo se las arregló para adaptarse de tal manera que podría perder un orgánulo, lo que todos los libros de texto te dirán que es una característica esencial de los eucariotas. Eso es bastante sorprendente. Te muestra que la vida es extremadamente creativa para encontrar una manera de ganar un existencia."


Resumen del capítulo: la importancia de las células

Como aprenderá en este capítulo, las mitocondrias son estructuras importantes dentro de nuestras células. Este capítulo describirá las células, que son la unidad básica de estructura y función en todos los organismos vivos. Específicamente, aprenderá:

  • Cómo se descubrieron las células, sus estructuras comunes y los principios de la teoría celular.
  • La importancia del tamaño y la forma para las funciones de las células.
  • Las diferencias entre las células eucariotas (como las de los seres humanos y otros animales) y las células procariotas (como las bacterias).
  • Las estructuras y funciones de las partes celulares, incluidas las mitocondrias, la membrana plasmática, el citoplasma, el citoesqueleto, el núcleo, los ribosomas, el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico, las vesículas y las vacuolas.
  • Los procesos de transporte pasivo y activo para mover sustancias dentro y fuera de las células y ayudar a mantener la homeostasis.
  • Cómo los organismos obtienen la energía necesaria para la vida, incluida la forma en que el azúcar glucosa se descompone para producir ATP a través de los procesos de respiración celular anaeróbica y aeróbica.
  • Las fases del ciclo celular, cómo las células se dividen a través de la mitosis y cómo el cáncer puede resultar de la división celular no regulada.

Mientras lee este capítulo, piense en las siguientes preguntas relacionadas con la enfermedad de Jasmin:

  1. ¿Qué son las mitocondrias? ¿Cuál es su estructura y función, y de dónde vinieron durante la evolución?
  2. ¿Por qué la fatiga y la "intolerancia al ejercicio" (como el agotamiento extremo de Jasmin después de correr) son síntomas comunes de las enfermedades mitocondriales?
  3. ¿Por qué crees que Jasmin tiene síntomas que afectan a tantas partes diferentes de su cuerpo, incluidas las piernas, los ojos y el sistema digestivo?
  4. ¿Por qué cree que las enfermedades mitocondriales pueden ser hereditarias como Jasmin & # 8217s?

Diagnóstico y pruebas

¿Cómo se diagnostican las enfermedades mitocondriales?

Debido a que las enfermedades mitocondriales afectan a tantos órganos y tejidos diferentes del cuerpo, y los pacientes tienen tantos síntomas diferentes, las enfermedades mitocondriales pueden ser difíciles de diagnosticar. No existe una única prueba de laboratorio o de diagnóstico que pueda confirmar el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial. Es por eso que la derivación a un centro médico con médicos que se especializan en estas enfermedades es fundamental para hacer el diagnóstico.

El diagnóstico comienza con una serie de exámenes y pruebas que pueden incluir:

  • Una revisión de los antecedentes familiares de un paciente.
  • Un examen físico completo.
  • Un examen neurológico.
  • Un examen metabólico que incluye análisis de sangre y orina y, si es necesario, una prueba de líquido cefalorraquídeo (punción lumbar).

Otras pruebas, según los síntomas del paciente y las áreas del cuerpo afectadas, pueden incluir:

    o espectroscopia (MRS) para síntomas neurológicos.
  • Examen de retina o electrorretinograma (ERG) para detectar síntomas de la vista. o ecocardiograma para detectar síntomas de enfermedad cardíaca.
  • Audiograma o respuestas evocadas del tronco encefálico auditivo (ABER) para los síntomas de la audición.
  • Análisis de sangre para detectar disfunción tiroidea si el paciente tiene problemas de tiroides.
  • Análisis de sangre para realizar pruebas de ADN genético.

Las pruebas más avanzadas podrían incluir pruebas bioquímicas, que buscan cambios en los químicos corporales que están involucrados en la producción de energía. También se pueden realizar biopsias (muestras) de piel y tejido muscular.


Uno de cada cinco cánceres de cerebro alimentado por mitocondrias hiperactivas

Crédito: Pixabay / CC0 Public Domain

Un nuevo estudio ha encontrado que hasta el 20% de los glioblastomas, un cáncer cerebral agresivo, son alimentados por mitocondrias hiperactivas y pueden tratarse con medicamentos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Las mitocondrias son responsables de crear la energía que alimenta todas las células. Aunque generalmente son menos eficientes en la producción de energía en el cáncer, las células tumorales en este tipo de glioblastoma recientemente identificado dependen de la energía adicional proporcionada por las mitocondrias hiperactivas para sobrevivir.

El estudio, realizado por científicos oncológicos del Vagelos College of Physicians and Surgeons de la Universidad de Columbia y del Centro Oncológico Integral Herbert Irving, se publicó en línea el 11 de enero en Cáncer de la naturaleza.

El estudio también encontró que los medicamentos que inhiben las mitocondrias, incluido un medicamento actualmente disponible y un compuesto experimental que se está probando en ensayos clínicos, tenían un poderoso efecto antitumoral en las células cancerosas del cerebro humano con mitocondrias hiperactivas. (Un trabajo de seguimiento no publicado encontró que los mismos fármacos también son activos contra los tumores mitocondriales en glioblastomas que crecen en ratones).

Dichos medicamentos se están probando en pacientes que tienen una fusión genética poco común, previamente descubierta por los mismos investigadores, que también hace que las mitocondrias se aceleren.

"Ahora podemos expandir estos ensayos clínicos a un grupo mucho más grande de pacientes, porque podemos identificar pacientes con tumores impulsados ​​por mitocondrias, independientemente de la genética subyacente", dice Antonio Iavarone, MD, profesor de neurología, quien dirigió el estudio con Anna. Lasorella, MD, profesora de pediatría. Ambos son miembros del Instituto de Genética del Cáncer de Columbia.

Un estudio encuentra cuatro tipos de cáncer de cerebro

El estudio encontró que todos los cánceres de cerebro se dividen en uno de cuatro grupos, incluido el subtipo mitocondrial.

Al clasificar los cánceres de cerebro según sus características biológicas centrales, y no solo las alteraciones genéticas o los biomarcadores celulares, los investigadores han obtenido nuevos conocimientos sobre lo que impulsa cada subtipo y el pronóstico de los pacientes.

"Las clasificaciones existentes para el cáncer de cerebro no son informativas. No predicen los resultados, no nos dicen qué tratamientos funcionarán mejor", dice Lasorella.

La importancia de un sistema de clasificación preciso se ilustra mejor con el ejemplo del cáncer de mama. Los cánceres de mama tienen subtipos muy bien definidos que llevaron al desarrollo de terapias que se dirigen a los sellos distintivos clave, como los receptores de estrógeno o HER2, que sustentan subtipos específicos.

"Creemos que una de las razones por las que el progreso terapéutico en el cáncer de cerebro ha sido tan lento es porque no tenemos una buena forma de clasificar estos tumores", dice Iavarone.

El glioblastoma es el tumor cerebral primario más común y más letal en los adultos. La supervivencia media de las personas con glioblastoma es de solo 15 meses.

El nuevo estudio mostró que el glioblastoma se puede clasificar en cuatro grupos biológicos. Dos de ellos recapitulan funciones activas en el cerebro normal, ya sean células madre o neuronas, respectivamente. Los otros dos grupos incluyen tumores mitocondriales y un grupo de tumores con múltiples actividades metabólicas ("plurimetabólicas") que son altamente resistentes a las terapias actuales.

Los pacientes con tumores mitocondriales tuvieron un pronóstico ligeramente mejor y vivieron unos meses más que los pacientes con los otros tres tipos.

"Estamos entusiasmados con el grupo mitocondrial, porque ya tenemos medicamentos para ese grupo en ensayos clínicos", dice Lasorella, "pero la clasificación ahora nos da ideas sobre cómo apuntar a estos otros tres y estamos comenzando a investigarlos más intensamente. "

"Vamos más allá de una mutación, un concepto de fármaco", dice. "A veces es posible obtener una respuesta de esa manera. Pero es hora de apuntar a los tumores en función de los puntos en común de su biología central, que puede ser causada por múltiples combinaciones genéticas diferentes".

Los análisis unicelulares abren una nueva perspectiva del cáncer de cerebro

Los nuevos hallazgos solo fueron posibles mediante la utilización de avances recientes en análisis de células individuales, que permitieron a los científicos comprender, célula por célula, la actividad biológica de miles de células de un solo tumor.

En general, los científicos caracterizaron las propiedades biológicas de 17.367 células individuales de 36 tumores diferentes.

Además de analizar las mutaciones genéticas de cada célula y los niveles de actividad genética, los investigadores observaron otras modificaciones realizadas en los genomas de las células y las proteínas y los ARN no codificantes producidos por cada célula.

Utilizando los datos, los investigadores idearon un enfoque computacional para identificar procesos o vías biológicos centrales en las células en lugar del enfoque más común de identificación de firmas genéticas. "De esta manera, podemos clasificar cada célula tumoral individual en función de la biología real que las sustenta", dice Iavarone.

La mayoría de los tumores, encontraron los investigadores, estaban dominados por células de uno de los cuatro subtipos, con un puñado de células de los otros tres.

Aplicación de las mismas técnicas a otros cánceres

Lasorella e Iavarone ahora están aplicando las mismas técnicas a múltiples cánceres agresivos diferentes.

Este enfoque de "pan-cáncer", dicen, debería identificar los puntos en común entre los diferentes tipos de cáncer, independientemente del origen del tumor. Si existen tales vías comunes, los medicamentos que tratan el cáncer de cerebro mitocondrial también pueden tratar los tipos mitocondriales de cáncer de pulmón, por ejemplo.

"Cuando clasificamos en función de las actividades biológicas centrales de la célula, de las que dependen todas las células para sobrevivir y prosperar, podemos encontrar que los cánceres tienen más cosas en común de lo que era aparente anteriormente con solo mirar sus genes", dice Lasorella.


El investigador principal del ensayo COVID-19 explica por qué un antibiótico podría funcionar

Medical News Today entrevistó a la Dra. Catherine Oldenburg, co-investigadora principal en un nuevo ensayo en humanos que examina la eficacia potencial de la azitromicina, un antibiótico común, en el tratamiento de casos más leves de COVID-19, que causa el nuevo coronavirus.

Share on Pinterest Un ensayo de UCSF, llamado ACTION, analiza el potencial de la azitromicina en el tratamiento de COVID-19. La Dra. Catherine Oldenburg, co-líder del estudio, explica los porqués y los cómos.

Todos los datos y estadísticas se basan en datos disponibles públicamente en el momento de la publicación. Alguna información puede estar desactualizada. Visita nuestro centro de coronavirus y sigue nuestro página de actualizaciones en vivo para obtener la información más reciente sobre la pandemia COVID-19.

AVISO DE LA FDA

La FDA eliminó la Autorización de uso de emergencia (EUA) de hidroxicloroquina y cloroquina para el tratamiento de COVID-19. Con base en una revisión de las últimas investigaciones, la FDA determinó que no es probable que estos medicamentos sean un tratamiento eficaz para el COVID-19 y que los riesgos de usarlos para este propósito podrían superar cualquier beneficio.

Recientemente, un equipo de investigadores afiliados a la Fundación Francis I. Proctor de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), decidió investigar el potencial de un antibiótico común, la azitromicina, en el tratamiento de casos leves a moderados de COVID-19. que no requieran hospitalización.

El ensayo, llamado Azitromicina para el tratamiento de COVID-19, Investigando pacientes ambulatorios a nivel nacional o ACTION para abreviar, involucrará a participantes humanos, y los investigadores comenzaron a reclutarlos el 26 de mayo de 2020.

Para obtener más información sobre el ensayo y comprender por qué los investigadores optaron por estudiar la azitromicina, a pesar de que los especialistas generalmente desaconsejan los antibióticos en el tratamiento del COVID-19, Noticias médicas hoy habló con uno de los investigadores principales del ensayo, Catherine Oldenburg, Sc.D., epidemióloga de enfermedades infecciosas.

Hemos editado ligeramente la transcripción de la entrevista para mayor claridad.

MNT: ¿Qué es el ensayo ACTION? ¿Puedes contarnos un poco sobre su premisa y cómo funcionará?

Catherine Oldenburg: El ensayo ACTION es un ensayo a nivel nacional en los Estados Unidos que está diseñado para evaluar la eficacia de una dosis única de azitromicina en comparación con placebo para [la] prevención de la hospitalización en pacientes con COVID-19 que no están actualmente hospitalizados, por lo que los pacientes que tienen [ …] Desde una enfermedad asintomática hasta una enfermedad moderada que no requiere hospitalización, y el ensayo está diseñado para ser flexible y escalable.

Estará abierto a pacientes de todo el país en los EE. UU. Y se lleva a cabo de forma remota desde nuestro centro de coordinación de ensayos en UCSF.

Por lo tanto, los pacientes pueden comunicarse con el equipo del estudio desde cualquier lugar de los EE. UU. Y ser examinados de forma remota, pasar por todos los procesos [iniciales] y luego les enviamos [el] medicamento del estudio y los kits de recolección de muestras.

MNT: ¿Cómo se concentraron usted y su equipo en la azitromicina como posible tratamiento para el COVID-19?

Catherine Oldenburg: Es una gran pregunta. Creo que [...] es absolutamente cierto, el mantra de que [...] los antibióticos no tratan las infecciones virales. Entonces, es un poco contradictorio [usar azitromicina en el tratamiento de COVID-19, que es el resultado de una infección viral].

Mi equipo ha estado trabajando con azitromicina y estudiándola para varias indicaciones durante décadas. Proctor [La Fundación Francis I. Proctor en UCSF], en general, ha estado trabajando con azitromicina para el control del tracoma, que es una infección del ojo, [durante] los últimos 20 años.

Y entonces, en términos de ensayos [para] azitromicina, eso es algo que hacemos mucho. Tengo algo así como ocho ensayos en curso en este momento con azitromicina, la mayoría de los cuales son para el tracoma o la mortalidad infantil en el África subsahariana, donde hay una gran carga de enfermedad bacteriana que es [un problema existente].

Pero una de las cosas interesantes de la azitromicina es que tiene efectos inmunomoduladores realmente fuertes, por lo que tiene este tipo de efectos no directos sobre el sistema inmunológico. Eso significa que es un candidato interesante en términos de lo que le hace al sistema inmunológico.

Entonces, in vitro, ha habido informes que muestran que la azitromicina tiene actividad contra virus de ARN como el Zika y el rinovirus y cosas por el estilo.

Y luego […], no recuerdo la fecha exacta, pero hubo un estudio que generó un gran revuelo en torno a la azitromicina en combinación con la hidroxicloroquina, y fue entonces cuando nos interesamos, [pensando]: si hay algún indicio de que quizás la azitromicina tenga un efecto contra COVID-19, o contra el SARS-CoV-2, quizás eso es algo que deberíamos considerar porque nuestro equipo realmente tiene mucha experiencia en términos de ensayos de azitromicina, específicamente, y en la realización de grandes ensayos.

La azitromicina es muy segura, se prescribe todo el tiempo para todo tipo de cosas, es algo con lo que la gente está muy familiarizada en un paquete Z en los EE. UU. Parecía un buen candidato para pacientes ambulatorios, si tuvo algún efecto, debido a su perfil de seguridad. Y decidimos analizarlo independientemente de la hidroxicloroquina, dadas las preocupaciones sobre la seguridad [de esta última].

Hay muchos otros ensayos en curso con hidroxicloroquina, y realmente no sentimos que necesitáramos involucrarnos en eso porque eso estaba fuera de nuestra área de especialización. […] Por eso [es por lo que] estamos analizando azitromicina por sí sola.

Y pensamos, dado el perfil de seguridad de la azitromicina, que este [fármaco] podría ser potencialmente valioso [en el tratamiento de COVID-19], y tener ese tipo de evidencia sería realmente útil.

MNT: ¿Puede contarnos más sobre los mecanismos a través de los cuales la azitromicina produce efectos inmunomoduladores?

En cuanto al mecanismo, existen efectos de tipo antiinflamatorio con azitromicina. Soy epidemiólogo, no bioquímico, [entonces] no puedo profundizar tanto en su biología. Pero creo que nadie sabe realmente cuál es el mecanismo. Como, por ejemplo, con el Zika y los estudios in vitro con el SARS-CoV-2, nadie sabe realmente cuál es el mecanismo.

Entonces, ya sabes, podría ser que haya un efecto antiviral directo. Si tuviera que adivinar, diría que probablemente es poco probable, pero [también] podría ser que está reduciendo [la necesidad de un tratamiento más complejo] [mediante la administración de azitromicina].

Un ciclo de azitromicina o una dosis de azitromicina podría reducir otras cargas bacterianas en pacientes que presentan tanto [COVID-19] como una neumonía bacteriana.

Si trata la neumonía bacteriana, puede liberar el sistema inmunológico para combatir el COVID-19, o podría ser esta respuesta inmunomoduladora y antiinflamatoria, que reduce los marcadores inflamatorios, [y] en general, permite que el cuerpo Combatir el virus de manera más eficiente.

ACTION no está realmente diseñado para mirar mecanismos. Específicamente, en realidad está diseñado para observar los resultados clínicos y virológicos de los pacientes.

MNT: Últimamente, se ha hablado mucho sobre el tema de la resistencia a los antibióticos. ¿Tiene alguna inquietud al respecto, dado que el ensayo es para un antibiótico?

Catherine Oldenburg: Sí definitivamente. Sabes, creo que los estudios han demostrado, los ensayos han demostrado que un ciclo de azitromicina, un ciclo de antibióticos, en general, selecciona la resistencia en múltiples fuentes corporales, por lo tanto, en los intestinos y en la nasofaringe (la parte posterior de la nariz). Es algo que definitivamente ve: aumentos a corto plazo en forma aislada de la resistencia, siguiendo un curso de antibióticos, y a largo plazo, los efectos de eso son desconocidos.

Creo que, en términos de hacer una prueba de azitromicina, el punto de resistencia es realmente clave para hacer una prueba porque si sabemos que la azitromicina no funciona para COVID-19, eso significa que los proveedores no lo recetarán para COVID. -19.

Pero si hay este tipo de sentimiento general, que creo que existe en este momento, eso es algo así como, bueno, tal vez podría ayudar, tal vez no duela, entonces, paradójicamente, podríamos ver más prescripciones de azitromicina.

Entonces, desde mi perspectiva, me gustaría saber si ayuda o no. Y si ayuda, entonces quizás la compensación de la resistencia sea más justificada que si no ayuda; entonces, ya sabes, tenemos evidencia clara de que no necesitamos recetar azitromicina para pacientes ambulatorios con COVID. 19.

MNT: ¿Cómo ha afectado la pandemia a los aspectos prácticos de la puesta en marcha de este ensayo?

Catherine Oldenburg: Es interesante la cantidad de cosas que dábamos por sentado antes de COVID-19, ya sabes, [como] el traslado de suministros. E incluso justo cuando estábamos diseñando el estudio e intentábamos conseguir hisopos.

Por lo tanto, estamos enviando a los pacientes un kit de recolección de hisopos para ellos mismos; es una opción, si quieren recolectar hisopos, pueden recolectar sus propios hisopos nasales, y simplemente encontrar un proveedor para hisopos fue realmente muy, muy desafiante.

Afortunadamente, tomamos muchas muestras como parte de nuestras pruebas normales y tenemos un stock de suministros en nuestro laboratorio [ya], pero no los medicamentos del estudio.

Nota del editor: Cuando MNT realizó esta entrevista, el ensayo aún no había comenzado, en gran parte debido a demoras en la recepción del medicamento del estudio del proveedor extranjero.

Catherine Oldenburg: Creo que el primer [desafío que encontramos] es simplemente el ritmo [de la pandemia]. Quiero decir, existe una necesidad urgente. Tenemos esta horrible infección que está afectando a tantas personas en todo el mundo y no tenemos un buen tratamiento para ella.

Sé que hay alguna señal de al menos un comunicado de prensa sobre remdesivir para pacientes hospitalizados, pero, ya sabes, en términos de evitar que los pacientes tengan que ser hospitalizados en primer lugar, simplemente no hay pruebas sólidas. Y entonces, realmente existe esta prerrogativa de mirar lo que llamamos medicamentos reutilizados, los medicamentos que tienen indicación para otra cosa, y examinarlos lo más rápido posible.

Y, por ejemplo, sigo escuchando a la gente decir cosas como "en los EE. UU. Hemos tenido 1,3 millones de casos de COVID-19". En un mundo ideal, cada uno de esos pacientes podría contribuir a un ensayo clínico, porque entonces estaríamos avanzando a lo largo de la evidencia.

En el esquema de las cosas, creemos que necesitamos alrededor de 2.000 pacientes en nuestro ensayo para llegar a una respuesta sobre si la azitromicina funciona o no, y con 1.3 millones de infecciones que, con suerte, deberían ser posibles.

Entonces, existe este tipo de presión, esta presión de tiempo que normalmente no ves. Normalmente, para comenzar una prueba como esta, se necesitaría un año, tal vez, de planificación y obtención de aprobaciones regulatorias y aprobaciones éticas y todo eso.

Y, ya sabes, en esta situación pasamos del primer concepto de idea de prueba a que todas nuestras aprobaciones estuvieran vigentes en menos de 6 semanas, lo cual es […] realmente, realmente, un ritmo muy rápido. Eso fue emocionante y, a veces, un poco abrumador.

Entonces, creo que eso es lo primero, que las líneas de tiempo están un poco truncadas, y […] creo que también hay este [otro] elemento: […] para el trabajo que hago normalmente, estamos hablando de enfermedades donde el la epidemiología está bastante bien descrita. Puede estar cambiando con el tiempo, pero está cambiando muy lentamente.

Trabajo principalmente en tracoma y mortalidad infantil. Ambos están disminuyendo con el tiempo [en términos de epidemiología], pero están disminuyendo muy, muy, muy lentamente, así que puedo diseñar un ensayo que se implementará en un año y tener una idea bastante clara de lo que La epidemiología en un año se verá así.

Es completamente diferente con COVID-19. No sé cómo será la epidemiología la semana que viene.

Y es tan complicado con, ya sabes, el tipo de dimensiones sociales y políticas que tiene. Entonces, cuando pensamos en el diseño de un ensayo, no tenemos una buena epidemiología para hacer suposiciones, por ejemplo, para los cálculos del tamaño de la muestra. No sabemos exactamente cómo será la cronología de la infección.

Cuando comenzamos a diseñar esta prueba, no creo que ninguno de nosotros estuviera pensando [en] las infecciones de segunda ola en el otoño, ese tipo de cosas. Estábamos pensando "tenemos que hacer esto en la primavera, vamos a hacerlo rápidamente en un par [de] meses, y eso terminará". Y ahora estamos pensando, "bueno, tal vez esto dure más".

Y luego, [están] los problemas de la cadena de suministro, solo [la] logística de iniciar una prueba cuando tienes que mudarte, por ejemplo, estudiar productos farmacéuticos en todo el mundo. Normalmente, eso es algo que requiere algo de logística y planificación, pero no tiene [que contar con] este cierre económico global que hemos estado viendo, en términos de vuelos [en tierra], en términos de personas en movimiento.

Normalmente, esa no sería una consideración como esta. Así que creo que son [múltiples] dimensiones las que afectan a este ensayo en particular.

MNT: Finalmente, ¿cómo pueden inscribirse en él las personas que puedan estar interesadas en unirse a la prueba ACTION?

Catherine Oldenburg: Los [posibles] participantes [que] crean que podrían calificar para el ensayo pueden completar [el] formulario de evaluación [en el sitio web del ensayo ACTION], que inicia el contacto con nuestro personal del estudio, y luego alguien de nuestro equipo del estudio se comunicaría con esa persona por teléfono u [otro medio de contacto].

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El mismo gen en ratones y humanos se usa de diferentes maneras.

Un estudio reciente publicado en Nature por Hodge et al. demostró que aunque los humanos y los ratones comparten los mismos genes, funcionan de manera diferente en las células de diferentes animales. Para que una célula realice su trabajo correctamente, necesita producir proteínas específicas únicas para esa célula. Estas proteínas son las abejas obreras, las que realmente hacen el trabajo de una célula, y las direcciones utilizadas para producir estas proteínas están codificadas en secciones de ADN llamadas genes. A gene is like a very important sentence of a book that a cell can read every time it wants to make the protein encoded by the gene. The more the cell reads the gene, the more the gene is expressed, and the more protein that is made. All of the 20,000 genes in the human genome can be read an infinite number of times, allowing a cell to make many different types of proteins particular to its needs.

Figura 1. Two cells with the same set of genes can express different proteins by regulating how DNA is “read” into protein, as shown in panel A. In the example shown in B, the neuron on the left panel expresses the gene for a serotonin receptor, whereas the neuron in the right panel has the same gene but does not express the serotonin receptor. Consequently, a drug designed to act on the serotonin receptor will affect the left neuron on the left but not the one on the right.

To compare genes in humans and mice, Hodge et al. used a technique called DNA sequencing to identify the DNA that makes up all the genes in human and mouse brain cells. The researchers learned that almost every type of cell in the mouse brain, including almost all neurons, is also present in the human brain. However, once researchers compared the expression of individual genes within the same cell type, they found vast differences between mice and humans. Two-thirds of all genes shared between mice and humans are expressed differently in the same cell type. The most striking difference was found in neurons, where several genes used to make serotonin receptors are turned on in mice but off in humans. Serotonin, a chemical that regulates mood, sends messages between neurons by binding to its receptor on the receiving neuron’s surface. Without the receptor, serotonin cannot transmit signals to nearby cells. If drugs are made to target receptors that are only present in mice, they will not work in humans. As a result, treatments for depression, schizophrenia, anxiety, Alzheimer’s, and other disorders may be very helpful in mice but would fail to treat the diseases in humans.

Even though genes in mice and human brains are quite different, some parts of the body in humans and mice are more alike. When researchers from the Broad Institute of Harvard and MIT compared the expression of genes in human and mice immune systems, only 169 genes were turned on in one species but off in the other, a much smaller number than the 9,000 genes on in one species but off in the other in the brain. However, a change to a single gene can be the difference between success and failure in clinical trials. This illustrates that, while mice may model the immune system of humans better than the brain, studies that show drug efficacy in immune disorders should still be treated with caution.


Widely Used Antibiotics Affect Mitochondria

Anna Azvolinsky
Mar 12, 2015

Arabidopsis thaliana exposed to regular (left) and doxycycline-containing water (right) ECOLE POLYTECHNIQUE FEDERALE, LAUSANNE, SWITZERLAND The tetracycline-controlled promoter system is a widely used tool to conditionally switch gene transcription on or off in the presence of the eponymous antibiotic. Adding tetracyclines to eukaryotic cells leads to altered mitochondrial genome translation and cellular respiration defects across five widely used eukaryotic model systems&mdashArabidopsis thaliana, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, laboratory mice, and human cell lines&mdashaccording to a study published today (March 12) in Informes de celda.

The results suggest that using this gene expression control system likely has broad confounding effects on experimental outcomes in molecular biology. And with tetracyclines accounting for 41 percent of all antibiotics sold for use on livestock in the United States in 2011, according to the US Food and Drug Administration, environmental accumulation of the drugs could have detrimental ecological outcomes.

“This is a straightforward and clear story,” said Cole Haynes, who studies mitochondrial dysfunction at Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City. “It’s a nice job by the authors showing that tetracyclines really have mitochondrial consequences [scientists] have not thought about seriously.”

Two years ago, study coauthor Johan Auwerx, an energy metabolism researcher at the École Polytechnique Fédérale in Lausanne, Switzerland, and his colleagues observed that the tetracycline class of antibiotics, which target mitochondrial translation, led to an imbalance between mitochondrial and nuclear protein translation in both worms and mammalian cell lines. Expanding on this observation, the researchers have now shown that even low concentrations of tetracyclines can inhibit mitochondrial function and lead to changes in both mitochondrial and nuclear protein expression. Across four commonly used human cell lines, as little as 1 microgram of the drug per milliliter resulted in a decrease in cellular respiration, signaling impaired mitochondrial activity. Treatment with amoxicillin, an antibiotic that does not target protein synthesis in the mitochondria, did not lead to these effects. Further, genome-wide expression data showed global repression of mitochondrial protein synthesis in the presence of the tetracycline doxycycline.

En C. elegans y D. melanogaster, doxycycline exposure during development resulted in developmental delays as well as decreased oxygen consumption when the animals reached adulthood. However, both the doxycycline-treated worms and the fruit flies were more agile throughout their lives compared to those not exposed to the antibiotic, Auwerx and his colleagues found. This observation was consistent with the authors’ previous findings that blocking mitochondrial translation can partly prevent a decline in physical fitness with age.

A. thaliana plants grown in media containing doxyclicine exhibited delayed growth and increased expression of stress-response genes. The livers of mice whose drinking water was supplemented with doxyclycine for 14 days showed depleted energy stores and reductions in respiration, as well as shifts in mitochondrial gene expression.

That tetracyclines inhibit mitochondrial protein translation was first shown in the 1960s. But when molecular biologists began to use the tetracycline-controlled promoter system, it was thought that at small concentrations, tetracyclines would not affect protein translation in eukaryotic cells, said Auwerx.

“I’m not surprised that tetracyclines affect the status of these organisms,” wrote Nunnari. “But then again, I am a mitochondrial biologist. What surprises me is the extent of the effects and that the scientific community has not considered the off-target effects of this class of compounds in their experimental design.”

“I would certainly pause before using the tetracycline system,” said Haynes.

Given their results, the researchers cautioned against widespread tetracycline use in livestock because of the potential repercussions for neighboring plant life and human health. “This aspect of some antibiotics . . . has been overlooked,” said study coauthor Riekelt Houtkooper, a molecular biologist who studies metabolic aging at the Laboratory Genetic Metabolic Diseases of the Academic Medical Center in the Netherlands. “There is a lot of interest in antibiotic resistance and on the effects of antibiotics on the microbiome, but the effects on mitochondria is a whole new angle.”

“Our guts contain 10 times more bacteria than cells but the mitochondria are even more abundant than the bacteria in our guts,” Houtkooper continued. “We need more studies to show how the environment is affected by antibiotics.”

Nunnari agreed. “The pervasive use of any drug class, as in the case of tetracyclines, should always raise concerns about the more global consequences,” she said. “As basic scientists, we don’t think about the global consequences of the use of this drug class enough. This [study] will raise awareness.”


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Isolated mitochondria in glucose rich solution, what happens to ATP generation?

I'm taking intro to biology course this year, and I was thinking about this question.

Isolated mitochondria were placed in a glucose rich solution. (With ADP and Pi). How would this affect the ATP creation in the solution ?

My very simplified understanding of the process is as follows:

Glycolysis takes place in the cytosol, and converts glucose into pyruvate.

Pyruvate enters the mitochondrion and is oxidized to acetyl CoA

Acetyl CoA enters the citric acid cycle which creates NADH and FADH2

In the electron transport chain, NADH and FADH2 electrons pass through the mitochondria membrane, this flow results in active proton transport out of the matrix, creating a gradient. And the result is diffusion of protons which is coupled with synthesis of ATP.

I was unsure what would happen when isolated mitochondria and placed in a glucose rich solution.

My book states that ATP synthesis is reversible and ATP synthase can also act as an ATPase, hydrolyzing ATP to ADP and Pi if there is too much ATP.

There is no cytosol (due to the mitochondria being isolated), There is actually no glycolysis happening, meaning no citric acid cycle, and no electron transport chain, meaning no ATP.

There is not enough ATP to start the process: break glucose into fructose and pyruvates?


Why does azithromycin not affect human mitochondria? - biología

Genetics of Mitochondria and Chloroplasts

Mitochondrial DNA
Mitochondria have their own DNA molecules, usually multiple copies in one mitochondrion, in circular form, located in several nucleoid regions, with no histone association (naked). Mitochondrial genome size varies, plants have mitochondrial average 150 -200 kb, but human mitochondria genome is only 16 kb. It encodes enzymes required for oxidative phosphorylation and mitochondrial electron transfer. A cell can have different types of mitochondria (heteroplasmy) or same type of mitochondria (homoplasmy).

Mitochondrial DNA replication
Mitochodnrial DNA has H (heavy) strand which is GC-rich and light (L) strand which is AT-rich. A region of 1121 bp containing the replication origin is called D-loop, which is also the transcriptional start point for both H and L strand. Mitochondrial gene transcrips are polycistrons, RNA are processed after transcription. Translation is more similar to prokaryotes, with some unusual codon usage (non-universal).

Chloroplast DNA
Like mitochondria, chloroplast also contain circular double stranded DNA molecules. They too do not associate with histones. Chloroplast genome contain two inverted repeats called IRA and IRB, therefore many genes encoded by chloroplast genome have two copies. Both transcription and translation procedure is similar to prokaryotes.

RNA editing
This is a feature unique to mitochondria and chloroplasts. RNA editing means post-transcriptional modification of the primary sequence of RNA through nucleotide deletion, insertion, or base modification.

Origin of mitochondria and chloroplast –endosymbiont hypothesis
Mitochondria and chloroplast were free-living prokaryotes. These organisms invaded primitive eukaryotes and established symbiotic relationship. The evidence aree listed below: MtDNA and cpDNA are cicular, similar to bacteria, they have similar ribosomes with bacteria they are similar in size and they all have similar double membranes.

Extranuclear Inheritance
Both mitochondria and chloroplast genes are located in cytoplasm, therefore they are extranuclear genetic materials. They have distinct inheritance pattern as compared to Mendelian inheritance. Usually they show maternal effect: the offsprings inherit the trait from their mother.

Mutations in mitochondria
Mutation types include point mutations, deletion and duplication, or quantitatively loss of entire molecules. Mutation in mtDNA is a cause of aging and many other disorders.

Both mitochodnria and chloroplasts have their own genetic material, which are circular double stranded DNA. They exist in nucleoid regions within the organelles, usually multiple copies, encode rRNA and some proteins for the organelle function. For both organelles, the transcription and translation pattern are similar to prokaryotes, therefore it is hypothesized that these organelles have a symbiont origin.

  • Internal concept map to depict the relationship among
  • Diagrams describing mitochondrial and chloroplastic DNA
  • Electronic microscopic picture showing mtDNA
  • Color picture to describe extranuclear inheritance rules

Overview of mitochondrial genome

  • DNA structure
  • Gene
  • Heteroplasmy and homoplasmy
  • D-loop, H and L strand

Mitochondrial DNA replication, transcription and translation

  • Normas
  • Example of leaf variegation
  • Poky mutant
  • Maternal effect
  • Nuclear-encoded maternal effect

Mitochondrial DNA mutation

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